Чем характеризуются теории, составляющие сосудистую концепцию патогенеза атеросклероза

Плазменные теории, несмотря на их научную обоснованность, все же многого не объясняют.

Например, почему атеросклероз поражает преимущественно артерии? Почему атеросклеротические бляшки локализуются в «излюбленных» местах, а не тотально по ходу сосудов? И другое.

Вот почему большой интерес вызывают теории, в которых основное внимание уделяется изменениям стенки сосудов.

Прежде всего, было выяснено, что интима и внутренняя 1/3 медии стенки крупных и средних артерий (во всяком случае, у человека) не имеют капилляров, и тем самым нет прямого обмена между кровью и этими тканями. Их питание осуществляется за счет просачивания, диффузии различных веществ, в том числе ЛП, через стенку. При этом, естественно, часть поступивших веществ утилизируется, а часть – удаляется через систему ваза-вазорум.

Характерно, что сами по себе ЛП не повреждают стенку сосудов, не приводят к развитию атеросклеротического процесса пока они не распадутся на составные компоненты и не выделится холестерин, который, как оказалось, не подвергается дальнейшим превращениям в сосудистой стенке. В норме обычный путь избавления от холестерина – это включение его вновь в состав ЛП и удаление по дренажной системе, которая, однако, в этих сосудах развита хуже, чем в венах. Вместе с тем более высокое артериальное давление в артериях способствует большему проникновению ЛП в их стенку.

Накоплению ЛП способствует и то, что интима артерий содержит большое количество гликозаминогликанов, обладающих высоким сродством к апопротеину-b ЛПНП. В результате она может их удерживать в количестве равном или даже превышающем таковое в плазме крови.

Приведенные факты во многом отвечают на вопрос, почему именно артерии поражаются при атеросклерозе.

1. Теория первичного повреждения клеток артерий.

Она исходит из того, что проникновение ЛП в артериальную стенку в значительных количествах возможно только через участки поврежденного эндотелия. Что вызывает такое повреждение? В первую очередь, полагают, имеют значение гемодинамические факторы – турбулентное движение крови в области дуги аорты, в местах ответвлений, перегибов артерий. Свой вклад могут вносить и вещества, непосредственно повреждающие эндотелий: никотин, большие дозы витамина Д, даже некоторые лекарственные препараты.

Бесспорно, повреждение эндотелиоцитов облегчает поступление ЛП в интиму артерий, способствует адгезии тромбоцитов и т.д., но вряд ли это является обязательным и единственным условием развития атеросклероза.

2. Один из крупных патологов нашей страны И.В. Давыдовский много внимания уделял возрастному фактору, имея в виду и «старение» стенок артерий.

Его взгляды перекликаются с теорией капиллярных геморрагий.

Она исходит из того, что, как правило, среди компонентов атеросклеротической бляшки обнаруживаются эритроциты, что позволяет говорить об имеющих место небольших, точечных кровоизлияниях. Почему?

Полагают, что вследствие постоянных пульсаций снижается эластичность стенки артерий (значение возраста!), а это приводит к разрыву мелких капилляров в стенке сосудов, появлению названных точечных геморрагий, что в свою очередь сопровождается отложением липидов.

Однако, возникает закономерный вопрос: не являются ли геморрагии следствием уже начавшегося атеросклероза, характеризующегося уплотнением, повышенной ломкостью стенки сосуда?

3. Перекисная теория.

Эта теория исходит из того факта, что перекиси липидов легко образуются при окислении непредельных жирных кислот, входящих в состав триглицеридов и фосфолипидов, при окислении холестерина. Полагают, что именно они могут вызвать первичное повреждение интимы артерий с последующим развитием атеросклеротического процесса.

Окисленные ЛПНП являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток. Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO. При гиперхолестеринемии и развивающемся атеросклерозе, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия с ним NО с образованием пероксинитрата, также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом снижается защитный эндотелиальный эффект

В этом отношении характерно, что в эксперименте на животных введение комплекса антиоксидантов (токоферола, аскорбиновой кислоты, цистамина и др.) задерживало развитие атеросклероза.

Однако, и эта теория не объясняет многие приведенные выше факты.

4. В настоящее время в патогенезе атеросклероза и его осложнений все большую роль начинают отводить формированию воспалительного процесса в стенке сосудов, как следствия реакции эндотелия на повреждающее действие атерогенных факторов, к которым относят, прежде всего, окисленные (модифицированные) липопротеины низкой плотности, С-реактивный белок, цитокины и некоторые др. (Gotto A.M., 2001). Показано, что эти факторы резко повышают экспрессию эндотелина-1, на фоне уменьшения образования оксида азота, усугубляя развитие эндотелиальной дисфункции.

Кроме того, оказалось, что они способны индуцировать апоптоз эндотелиальных клеток (Kockx M.M. et al., 2000), который, по сути, представляет собой повреждение, запускаещее воспалительный процесс. В результате увеличивается проницаемость сосудистой стенки, повышается адгезия лейкоцитов, активируется система тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, снижается выработка оксида азота (Bauriedel G. et al., 2001).

5.Моноклональная теория.

Эта теория базируется на том факте, что для атеросклеротического процесса характерна пролиферация гладкомышечных клеток и постоянный рост самой бляшки в целом.

E.Benditt и J.Benditt (1973) на основании своих работ пришли к выводу, что все пролиферирующие мышечные клетки стенки сосуда произошли из одной мутированной клетки, как это происходит при доброкачественных опухолях. Таким образом, атеросклероз по этой теории рассматривается как своеобразная доброкачественная опухоль, растущая из одной трансформированной мышечной клетки.

Авторы допускают, что под влиянием мутагенов (углеводороды табачного дыма, вирусы и пр.) часть гдадкомышечных клеток сосудов подвергается мутационному изменению, которое характеризуется ими как «подпороговое неопластическое состояние», в котором клетки могут находиться многие годы. Затем под влиянием промоторных факторов, к которым авторы относят гипертензию и гиперхолестеринемию, такие клетки начинают пролиферировать с большой скоростью, что является начальным этапом формирования атеросклеротической бляшки.

Однако, многие исследователи сомневаются в правомочности аналогии атеросклероза с доброкачественной опухолью. Тем боле, что пролиферации, оказалось, могут подвергаться наряду с мышечными клетками и макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки. В этой теории считают важным признание возможности быстрой пролиферации чувствительных клеток при накоплении в них холестерина.

Две следующие теории по иному объясняют причину и механизм названной клеточной пролиферации.

А). R.Ross и J.A.Glomest (1976) выдвинули предположение, что причиной пролиферации гладкомышечных клеток при атеросклерозе является митогенный фактор тромбоцитов, который освобождается при их адгезии к поврежденному эндотелию, и митогенный фактор, выделяемый самими эндотелиоцитами.

В связи с этим отметим, что хотя сам факт возможного выделения митогенного фактора тромбоцитами не вызывает сомнения, но вот выделяется ли он при отсутствии повреждения эндотелия, это еще требует доказательств.

Б). Мембранная теория.

Иначе объясняют пролиферацию мышечных клеток R.L.Jackson и A.M.Gotto (1976). В основе их теории лежит тот факт, что неэстерифицированный холестерин играет важную роль в поддержании жидкостности мембраны клеток, в том числе и гладкомышечных клеток артерий.

Если в клетку поступил избыток холестерина, то понижается жидкостность мембран, изменяется метаболическая активность клетки.

Для поддержания нормального жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот, которые эстерифицируют избыток холестерина, а эфиры холестерина не входят в состав клеточных мембран.

Однако, если способность к эстерификации холестерина клеткой исчерпана или относительно недостаточна, то происходит пролиферация гладкомышечных клеток, в результате чего холестерин утилизируется на построение новых клеточных мембран.

Эта теория достаточно хорошо согласует многие биохимические и морфологические факты, наблюдаемые в процессах клеточной пролиферации при атеросклерозе. Важно, что она вновь обращает внимание на роль холестерина. Правда, с совершенно иных позиций.

В заключение подчеркнем, что все теории, входящие в плазменную и сосудистую концепции, в значительной мере дополняют друг друга и в своей совокупности позволяют представить современные взгляды на патогенез атеросклероза.