2020-06-08
157
Кроме нейромедиаторов, оказывающих быстрые эффекты на клетки-мишени, значительная роль в регуляции мозговых функций принадлежит малым нейропептидам (нейротропинам), выполняющим функции ростовых факторов. К основным нейротропным факторам относятся фактор роста нервов (NGF: nerve growth factor), нейротрофный мозговой фактор (BDNF: brain-derived neurotrophic factor), нейротрофин-3 (NT-3: neurotrophin-3), NT-4 и глиальный нейротрофный фактор (GDNF: glial-derived neurotrophic factor). Острое воздействие алкоголя подавляет проведение сигналов от нейротропинов, что может объяснять тератогенные эффекты этанола на развитие мозга плода в эмбриональном периоде. При хроническом воздействии алкоголя могут наблюдаться разнонаправленные реакции со стороны нейротропинов. В частности, отмечено увеличение уровня BDNF в мозге при длительном употреблении алкоголя.
Эффект подкрепления и формирование толерантности к алкоголю и алкогольной зависимости.
Подкрепляющие свойства этанола обусловлены его действием на системы нейромедиаторов. Положительное подкрепление связано, главным образом, с активацией дофаминергической системы. Серотонин также участвует в механизмах алкогольного подкрепления, но противоположным дофамину образом. ГАМК-рецепторы участвуют в формировании отрицательного подкрепления, обусловливая противотревожное и седативное действие этанола.
|
|
|
Молекулярные основы развития толерантности к алкоголю и формирования алкогольной зависимости включают в себя несколько механизмов:
Влияние на посттрансляционную модификацию белков.
Под влиянием этанола стимулируется фосфорилирование рецепторов ГАМКА и NMDA, приводящая к изменению их чувствительности.
Воздействие на мембранные липиды.
Длительное воздействие алкоголя приводит к изменению липидного состава мембран, в частности к увеличению содержания в них холестерина. В результате увеличивается микровязкость мембран, что оказывает влияние на чувствительность ионных каналов к воздействию этанола и, соответственно, к формированию толерантности.
Влияние на транслокацию рецепторов и пространственную организацию мембранных структур.
Хроническое воздействие этанола приводит к интернализации рецепторов ГАМК, тогда как экспрессия NMDA-рецепторов типа 1 и 2В в нейронах коры головного мозга наоборот увеличивается. Существуют также механизмы, включающие изменения активности белков, отвечающих за организацию кластеров мембранных рецепторов и обеспечение их взаимосвязи с внутриклеточными сигнальными путями и структурами цитоскелета.
Влияние на экспрессию генов и биосинтез белков.
Воздействие этанола специфически стимулирует синтез определенных видов мкРНК. Это небольшие молекулы, не несущие информации о структуре белков, но регулирующие напрямую стабильность мРНК. мкРНК связываются по принципу комплементарности с молекулами мРНК, что приводит к их дестабилизации и быстрому разрушению. Таким образом, этанол через систему мкРНК может подавлять синтез многих белков и способствовать развитию толерантности.
