Закономерности наследования признаков

а) Характеристика действия генов.

В процессе реализации наследственной информации, заключенной в гене, проявляется целый ряд его свойств:

Ген дискретен – развитие различных признаков контролируются разными генами, находящимися в различных локусах хромосом;

Ген специфичен – каждый ген обуславливает развитие определенного признака или признаков;

Ген действует градуально – степень выраженности зависит от дозы гена;

Плейотропное действие гена – один ген может отвечать за несколько признаков;

Полимерное действие гена – несколько различных генов влияют на формирование одного признака;

На проявление гена оказывают влияние факторов внешней среды;

Экспрессивность – степень выраженности признака;

Пенетрантность – частота проявления гена среди его носителей.

б) Плейотропное действие генов.

Плейотропное действие генов - это зависимость нескольких признаков от одного гена, то есть множественное действие одного гена. У дрозофилы ген белого цвета глаз одновременно влияет на цвет тела, длины, крыльев, строение полового аппарата, снижает плодовитость, уменьшает продолжительность жизни. У человека известна наследственная болезнь - арахнодактилия ("паучьи пальцы"-очень тонкие и длинные пальцы), или болезнь Марфана. Ген, отвечающий за эту болезнь, вызывает нарушение развития соединительной ткани и одновременно влияет на развитие нескольких признаков: нарушение строения хрусталика глаза, аномалии в сердечно-сосудистой системе.

в) Качественная специфика проявления генов: пенетрантность, экспрессивность.

Показателями зависимости функционирования наследственных задатков от характеристик генотипа является пенетрантность и экспрессивность. Пенентрантность – вероятность проявления генов, явление появления или отсутствия признака у организмов, одинаковых по генотипу. Пенетрантность значительно колеблется как среди доминантных, так и среди рецессивных генов. Наряду с генами, фенотип которых появляется только при сочетании определенных условий и достаточно редких внешних условий (высокая пенетрантность), у человека есть гены, фенотипное проявление которых происходит при любых соединениях внешних условий (низкая пенетрантность). Пенетрантностью измеряется процентом организмов с фенотипным признаком от общего количества обследованных носителей соответствующих аллелей. Если ген полностью, независимо от окружающей среды, определяет фенотипное проявление, то он имеет пенетрантность 100 процентов. Однако некоторые доминантные гены проявляются менее регулярно. Так, полидактилия имеет четкое вертикальное наследования, но бывают пропуски поколений. Доминантная аномалия - преждевременное половое созревание - присуще только мужчинам, однако иногда может передаться заболевания от человека, который не страдал этой патологией. Пенетрантностью указывает, в каком проценте носителей гена оказывается соответствующий фенотип. Итак, пенетрантность зависит от генов, от среды, от того и другого. Таким образом, это не константное свойство гена, а функция генов в конкретных условиях среды. Расчет пенентрантности = число особей с фенотипическим проявление признака: общее число особей с геном. Пенентрантность врожденного вывиха бедра 25%.

Экспрессивность – степень проявления (вырожденности) признака. изменение количественного проявления признака у разных особей-носителей соответствующего аллелей. При доминантных наследственных заболеваниях экспрессивность может колебаться. В одной и той же семье могут проявляться наследственные болезни от легких, едва заметных, до тяжелых: различные формы гипертонии, шизофрении, сахарного диабета и т.д. Рецессивные наследственные заболевания в пределах семьи проявляются однотипно и имеют незначительные колебания экспрессивности. Может быть вызвана как генетическими факторами, так и окружающей средой

г) Понятие о генокопиях, примеры.

Генокопии – это одинаковые фенотипические проявления мутаций разных генов.

То есть разные заболевания проявляют себя фенотипически сходно. Например, различные формы гемофилий, клинически проявляющиеся понижением свертываемости крови, которые связаны с недостаточностью YIII или IX факторов свертывающей системы (гемофилия А и В соответственно).

Так же слепота может быть связана с генетическим поражением и сетчатки, и хрусталика, которые контролируются различными генами.

д) Фенотипическая дисперсия и её компоненты.

Фенотипическая дисперсия - статистическая величина, с помощью которой оценивается размах вариативности какого-либо количественного признака в популяции.

Один и тот же ген в разных условиях среды может реализоваться в 1, 2, несколько или целый спектр значений признака (фенов). Точно так же один и тот же генотип в разных условиях среды может реализоваться в целый спектр, потенциально возможных фенотипов, но в каждом конкретном онтогенезе реализуется из этого спектра фенотипов только один. Под наследственной нормой реакции понимают максимально возможную ширину этого спектра. Норма реакции характеризует долю участия среды в реализации признака. Чем шире норма реакции, тем больше влияние среды и тем меньше влияние генотипа в онтогенезе. Обычно чем разнообразнее условия обитания вида, тем шире у него норма реакции.

Формула Фальконе для расчета фенотипической дисперсии:

VP2 = VG2 + VE2	VG – влияние генетических факторов VE – влияние средовых факторов
VG2 = VA2 + VI2 + VD2	VA – аддитивный эффект VI – эпистатический фактор VD – эффект доминирования
VE2 = VEC2 + VEW2	VEC – общесемейные факторы VEW – внешние общесредовые факторы

 

Изменчивость

а) Изменчивость как свойство, обеспечивающее существование живых систем (определение).

Изменчивость – это свойство живых организмов, заключающееся в изменении наследственных задатков или в изменении их проявления в процессе онтогенеза.

б) Перечислить и дать характеристику форм изменчивости.

Различают наследственную и модификационную изменчивость.

1. Модификационная (фенотипическая) изменчивость – представляет собой свойство организмов, приводящее к изменениям признаков, не затрагивающих генотип и, следовательно, не передающихся в ряду поколений. Большинство изменений имеет приспособительный характер, способствующий адаптации организма к окружающей среде.

В основе модификационной изменчивости лежит способность организмов наследовать не сам признак, а предрасположенность к его развитию – норму реакции. Норма реакции – генетически детерминированный диапазон возможных изменений признака при данном неизменном генотипе. Выделяют признаки с узкой нормой реакции, которые мало зависят от условий внешней среды (группа крови, резус-фактор, пятипалость) и признаки с широкой нормой реакции – вес тела, артериальное давление и пр.

2. Наследственная изменчивость – это изменения признаков организма, связанные с изменением генотипа и передающееся по наследству.

в) Перечислить виды наследственной изменчивости.

Выделяют комбинативную, мутационную изменчивость.

1. Комбинативная изменчивость – наследственная изменчивость, обусловленная комбинаторикой генов. В основе комбинативной изменчивости лежат следующие биологические механизмы:

ü Кроссинговер.

ü Независимое распределение гомологичных и негомологичных хромосом в анафазу первого мейотического деления.

ü Случайное сочетание хромосом при оплодотворении.

Все эти механизмы, не изменяя самих генов и хромосом, меняют их сочетание и характер взаимодействия в системе генотипа. Каждая новая комбинация при половом размножении приводит к изменению определенных признаков и свойств организма.

2. Мутационная изменчивость. Мутации – качественные или количественные изменения ДНК клеток организма, приводящие к изменению его генотипа. Мутации – единственный источник генетического разнообразия внутри вида. Благодаря постоянному мутационному процессу образуются различные варианты генов (множественные аллели), создающие резерв наследственной изменчивости – основу для комбинативной изменчивости.

Свойства мутаций:

− мутации возникают внезапно, скачкообразно;

− мутации затрагивают наследственный материал и передаются из поколения в поколение;

− мутации ненаправленны – т.е. мутировать может любой локус, приводя к изменению самых разнообразных признаков (от незначительных до жизненно важных);

− сходные мутации могут возникать повторно.

г) Роль наследственной и ненаследственной изменчивости в онтогенезе.

	Наследственная	Ненаследственная
Значение для особи	Повышает или понижает жизнеспособность, продуктивность, адаптацию	Полезные приводят к победе в БЗС, а вредные – к смерти

д) Роль наследственной и ненаследственной изменчивости в эволюции.

	Наследственная	Ненаследственная
Значение для эволюции	Формируются адаптации организмов к условиям окружающей среды	Поставляет материал для ЕО

 

Изменчивость

а) Понятие о комбинативной изменчивости.

Комбинативная изменчивость – наследственная изменчивость, обусловленная комбинаторикой генов.

б) Роль комбинативной изменчивости в обеспечении генетического разнообразия людей.

1) Поставляет эволюционный материал (до 80%) для адаптациогенеза и формообразования в результате ЕО;

2) Материал для получения новых форм в селекции;

3) Она постоянно изменяет признаки;

4) При взаимодействии неаллельных генов создает новые признаки;

5) Повышает жизнеспособность потомства;

6) Снижает и нейтрализует вредное действие мутаций.

В результате возникают организмы, отличающиеся от своих родителей по генотипам и фенотипам, что способствует выживанию видов и их эволюционному прогрессу. (мб вредны).

в) Основные механизмы комбинативной изменчивости.

ü Кроссинговер (обмен генетического материала между гомологичными хромосомами);

ü Независимое распределение гомологичных и негомологичных хромосом в анафазу первого мейотического деления;

ü Случайное сочетание хромосом при оплодотворении.

г) Система браков, определяющая генетическую структуру популяций.

1. Кровнородственные браки (инбридинг), ведущие к гомозиготизации:

· Запретные браки (1 или 2 степень родства);

· Браки внутри изолятов;

· Кровнородственные браки в большой популяции (национальные или религиозные);

· Генетические эффекты у потомства: увеличение частоты мертворождений и врожденных уродств, ранней смертности и наследственных болезней у потомства.

2. Браки неродственных людей (аутбридинг):

· Ассортативные браки – между людьми со сходным фенотипом. (по генетическому эффекту приравниваются к кровнородственным баркам);

· Браки неродственных людей в больших популяциях (увеличивают степень гетерозиготности – аутбридинг);

· Генетические эффекты у потомства: снижение частот рецессивных заболеваний, гетерозис – гибридная сила.

д) Медико-генетические аспекты семьи.

Наиболее эффективным методом профилактики наследственной патологии является медико-генетическое консультирование, главная цель которого состоит в предупреждении рождения больного ребенка.

Основная задача медико-генетических консультаций заключается в составлении медико-генетического прогноза для обратившейся за консультацией семьи, который включает в себя точный диагноз, расчет повторного генетического риска и совет в отношении дальнейшего деторождения, если на нем настаивает семья, а также объяснения членам семьи всех возможных медицинских и социальных способов лечения и поддержки больного ребенка.

Изменчивость

а) Сущность модификационной изменчивости.

Модификационная (фенотипическая) изменчивость – представляет собой свойство организмов, приводящее к изменениям признаков, не затрагивающих генотип и, следовательно, не передающихся в ряду поколений. Большинство изменений имеет приспособительный характер, способствующий адаптации организма к окружающей среде.

б) Понятие о норме реакции. Пластичность признаков. Примеры.

В основе модификационной изменчивости лежит способность организмов наследовать не сам признак, а предрасположенность к его развитию – норму реакции.

Норма реакции – генетически детерминированный диапазон возможных изменений признака при данном неизменном генотипе.

По степени варьирования нормы реакции признаки бывают пластичные и непластичные Для непластичных признаков характерна узкая норма реакции, которая мало зависит от условий внешней среды (группа крови, резус-фактор, пятипалость). Для пластичных - признаки с широкой нормой реакции – вес тела, артериальное давление и пр.

в) Адаптивный характер модификаций.

Адаптивные модификации – наследственные изменения, полезные для организма и способствующие его выживанию в изменяющихся условиях.

Примеры: загар, повышение числа эритроцитов в крови в горах, развитие мышц при тренировках.

г) Понятие о фенокопиях. Примеры.

Фенокопии – наследственные изменения признаков организма под влиянием факторов внешней среды, копирующие мутации, отсутствующие в генотипе данного человека.

В их развитии могут играть роль разнообразные факторы среды – климатические, физические, химические, биологические.

Примеры: «волчья пасть», «заячья губа», гипотиреоз, ранняя глухота, катаракта.

д) Роль наследственности и среды в развитии, обучении и воспитании человека.

Факторами психического развития, особенно влияющими на развитие личности ребёнка, являются: наследственность, воспитание, среда, обучение, депривация, активность и игра. Действуют они в комплексе, и в разные возрастные периоды степень значимости любого из них меняется. Эти факторы могут оказывать как благоприятное влияние на формирование личности, так и негативное.

Взаимодействие наследственности и среды в развитии человека играет важную роль на протяжении всей его жизни. Но особую важность оно приобретает в периоды формирования организма: эмбрионального, грудного, детского, подросткового и юношеского. Именно в это время наблюдается интенсивный процесс развития организма и формирования личности.

Наследственность определяет то, каким может стать организм, но развивается человек под одновременным влиянием обоих факторов — и наследственности, и среды. Сегодня становится общепризнанным, что адаптация человека осуществляется под влиянием двух программ наследственности: биологической и социальной. Все признаки и свойства любого индивида являются результатом взаимодействия его генотипа и среды. Поэтому каждый человек есть и часть природы, и продукт общественного развития.

Изменчивость

а) Потяните о хромосомных мутациях. Классификация хромосомных мутаций.

Хромосомные мутации (аберрации) – изменение структуры хромосом.

Выделяют:

· Делеции – утрата участка хромосомы;

· Дубликации – удвоение участка хромосомы (большой объем материала в увеличенной дозе (более 10% генома) приводит к гибели организма;)

· Инверсии – разворот на 180°;

· Транслокации – обмен участками между негомологичными хромосомами.

Классификация хромосомных мутаций:

1. Внутрихромосомные – перестройки могут осуществляться в пределах одной хромосомы;

2. Межхромосомные – между негомологичными хромомсомами.

б) Механизмы возникновения и частота хромосомных мутаций.

Частота мутаций возрастает, если действие мутагена сильнее и продолжительнее. Для мутагенов не существует нижнего предела их действия. Полезные мутации возникают очень редко.

В настоящее время известно более 700 хромосомных болезней: синдром Дауна (1:700-1:800), синдром Клайнфельтера (1:500-1:800), синдром Шершевского-Тернера (1:1000-1:5000).

Изменения хромосомной организации, чаще всего оказывающие неблагоприятное воздействие на жизнеспособность клетки и организма, с определенной вероятностью могут быть перспективными, наследоваться в ряду поколений клеток и организмов и создавать предпосылки для эволюции хромосомной организации наследственного материала.

в) Понятие о геномных мутациях. Классификация геномных мутаций.

Геномные мутации – изменение количества хромосом.

Выделяют:

· Полиплоидию - характеризуется увеличением числа геномов (гаплоидных наборов генов) и может выражаться в образовании триплоидов (3n), тетраплоидов (4n) и др. форм – летальна для человека;

· Гаплоидия – это уменьшение числа хромосом, кратное гаплоидному;

· Анеуплоидия характеризуется изменением числа хромосом по отдельной паре (моносомии, трисомии, тетросомии) хромосом.

г) Механизмы возникновения и частота геномных мутаций.

Причиной структурных изменений генома может быть нарушение тех процессов, которые в норме обеспечивают его устойчивость, в первую очередь процессов, протекающих в мейозе.

Так, нарушение кроссинговера, приводящее к обмену неравноценными участками ДНК между хроматидами, может привести к утрате или удвоению определенной нуклеотидной последовательности в них. Если это затрагивает структуру отдельного гена, то возможно возникновение генной мутации с изменением количества нуклеотидов в нем.

Нарушение расхождения бивалентов в анафазе I мейоза является причиной изменения количества хромосом в гаплоидном наборе гамет. Нерасхождение отдельного бивалента приводит к появлению одной гаметы, лишенной данной хромосомы, и другой, имеющей эту группу сцепления в двойном количестве. Оплодотворение таких гамет нормальными половыми клетками приводит к появлению особей, в кариотипе которых изменено общее число хромосом за счет уменьшения (моносомия) или увеличения (трисомия) числа отдельных хромосом. Нарушения структуры генома, заключающиеся в изменении количества отдельных хромосом, называют анэуплоидией.

В том случае, если в целом повреждается механизм распределения гомологичных хромосом между полюсами веретена (что наблюдается при его разрушении), клетка остается неразделившейся. Во второе деление мейоза она вступает не гаплоидной, а диплоидной. Из нее образуются диплоидные гаметы. Оплодотворение таких гамет приводит к образованию триплоидных организмов. Увеличение в кариотипе зиготы числа наборов хромосом называют полиплоидией.

д) Фенотипические эффекты хромосомных, генных мутаций и их значение для биологии и медицины.

Примеры внутрихромосомных мутаций

Делеция короткого плеча 5-ой хромосомы – синдром «кошачьего крика». Для ребенка с этим синдромом характерно лунообразное лицо, микроцефалия (аномально уменьшенная голова), умственное и физическое недоразвитие. При данном синдроме у новорожденного отмечается специфический плач, напоминающий скорее кошачий крик, чем плач младенца, что обусловлено патологией гортани и голосовых связок.

Фенотипическое проявление генных мутаций разнообразно. Известны заболевания, когда изменение лишь одного нуклеотида оказывает сильное влияние на фенотип.

1. Серповидно-клеточная анемия – заболевание, при котором происходит миссенс-мутация, а именно: замена в шестом кодирующем триплете ДНК тимина на аденин (триплет ЦТЦ заменяется на триплет ЦАЦ). Затем, соответственно, происходит замена нуклеотида аденина (А) на урацил (У) в молекуле и-РНК. Далее в ходе трансляции в полипептидной цепи происходит замена глутаминовой кислоты на валин. В результате синтезируется мутантный гемоглобин, являющийся причиной появления серповидных быстро разрушающихся эритроцитов. При этом развивается острая анемия, которая может привести к смерти людей, гомозиготных по мутантному аллелю.

2. Альбинизм – дефект гена, который контролирует синтез фермента тирозиназы. В результате отсутствия фермента тирозиназы блокируется превращение аминокислоты тирозина в меланин. Поэтому отсутствует пигментация кожи, волос, радужки.

3. Фенилкетонурия – нарушение метаболизма аминокислоты фенилаланина. Заболевание обусловлено мутацией гена, ответственного за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, который обеспечивает превращение поступающего в организм с пищей фенилаланина в тирозин. Нарушение этого метаболического процесса приводит к резкому повышению содержания фенилаланина в крови, который оказывает токсическое воздействие на мозг, вызывая слабоумие.

Большая часть генных мутаций фенотипически не проявляется у особей в гетерозиготном состоянии, не причиняя вреда для организма, но может проявиться в будущих поколениях при переходе в гомозиготное состояние.

Изменчивость

а) Мутационная изменчивость и ее роль в эволюции.

Мутации – качественные или количественные изменения ДНК клеток организма, приводящие к изменению его генотипа.

Мутации – единственный источник генетического разнообразия внутри вида. Благодаря постоянному мутационному процессу образуются различные варианты генов (множественные аллели), создающие резерв наследственной изменчивости – основу для комбинативной изменчивости.

Впервые термин «мутация» был предложен в 1901 г де Фризом.

б) Мутации как качественные и количественные изменения генетического материала. Мутагенез.

Мутации представляют собой качественные или количественные изменения ДНК клеток организма, приводящие к изменениям их генотипа.

Свойства мутаций:

− мутации возникают внезапно, скачкообразно;

− мутации затрагивают наследственный материал и передаются из поколения в поколение;

− мутации ненаправленны – т.е. мутировать может любой локус, приводя к изменению самых разнообразных признаков (от незначительных до жизненно важных);

− сходные мутации могут возникать повторно.

Мутагенез – это процесс возникновения мутаций.

Выделяют спонтанный и индуцированный мутагенез.

1) спонтанный мутагенез - мутация возникает в обычных физиологических состояниях организма без дополнительных воздействий внешнесредовых факторов.

2) Индуцированный мутагенез - мутации возникают под влиянием направленного воздействия на организм различных факторов внешней среды.

в) Классификация и характеристика мутаций, возникающих на разных уровнях организации наследственного материала.

Классификация мутаций:

По уровню возникновения:	- Геномные – изменение количества хромосом. Выделяют полиплоидию, гаплоидию, анеуплоидию. - Хромосомные – изменение структуры хромосом. Выделяют: делеции; дубликации; инверсии; транслокации - Генные или точковые мутации возникают на уровне отдельных генов. Генные мутации возникают вследствие потерь, замен или вставок нуклеотидов, что может приводить к сдвигу рамки считывания и изменению структуры белка.
По месту возникновения:	- Генеративные – возникают в половых клетках, передаются по наследству. - Соматические – возникают в соматических клетках, приводят к возникновению опухолей.
По влиянию на жизнеспособность:	- Летальные – мутации несовместимые с жизнью. - Полулетальные – понижающие жизнеспособность. - Нейтральные – не влияющие на жизнеспособность.

г) Генные мутации: молекулярные механизмы возникновения, частота в природе, фенотипический эффект.

Генные мутации – это нескорректированные изменения химической структуры генов, воспроизводимые в последовательных циклах репликации и проявляющиеся у потомства в виде новых вариантов признаков.

Выделяют:

· Замена азотистых оснований (около 20% спонтанно возникающих генных изменений)

· Инверсия нуклеотидных последовательностей;

· Сдвиг рамки считывания (происходящим при изменении количества нуклеотидных пар в составе гена) – большая доля спонтанных мутаций.

Молекулярные механизмы:

Мутации по типу замены азотистых оснований.

ü Транзиция (пурин-пурин)

ü Трансверсия (пурин-пиримидин; пиримидин-пурин)

Замена одной пары азотистых оснований способно вызвать замещение одной аминокислоты на другую. Такой тип мутации называется миссенс- мутации. Мутации, вызывающие образование стоп-кодонов, называют нонсенс-мутациями. Сименс-мутации – замены не происходит.

Мутации со сдвигом рамки считывания.

Происходят вследствие выпадения или вставки в нуклеотидную последовательность ДНК одной или нескольких пар комплементарных нуклеотидов. Большая часть изученных мутаций, вызывающих сдвиг рамки, обнаружена в последовательностях, состоящих из одинаковых нуклеотидов.

Сдвиг рамки считывания в результате вставки одного нуклеотида в кодогенную цепь приводит к изменению состава, зашифрованного в ней пептида

д) Гаметические и соматические мутации, их значение в онтогенезе и эволюции.

Любые мутационные изменения в наследственном материале гамет — генеративные мутации —становятся достоянием следующего поколения, если такие гаметы участвуют в оплодотворении. Поэтому отклонения в течении митоза или мейоза в клетках-предшественницах гамет имеют большое эволюционное значение.

Если же мутации любого ранга (генные, хромосомные или геномные) возникают в соматических клетках — соматические мутации — они передаются только потомкам этих клеток, т.е. не выходят за пределы данного организма. При нарушении нормального течения митоза (нерасхождение хроматид отдельных хромосом, многополюсные митозы и т.д.) дочерние клетки получают аномальную наследственную программу и их дальнейшее развитие отклоняется от нормы. Патологические митозы часто наблюдаются в клетках злокачественных опухолей.

 

Мутагенез

а) Понятие о мутагенезе. Его разновидности и их характеристика. Канцерогенез.

Мутагенез – это процесс возникновения мутаций.

Выделяют спонтанный и индуцированный мутагенез.

1) спонтанный мутагенез - мутация возникает в обычных физиологических состояниях организма без дополнительных воздействий внешнесредовых факторов.

2) Индуцированный мутагенез - мутации возникают под влиянием направленного воздействия на организм различных факторов внешней среды.

Канцерогенез (онкогенез) — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли.

б) Факторы мутагенеза и их характеристика.

Факторы, вызывающие появление мутаций, называют мутагенами.

Выделяют несколько групп мутагенов:

1. Физические (различные виды излучений, температура).

2. Химические (пестициды, промышленные соединения, формалин, иприт и др.).

3. Биологические (вирусы, токсины паразитов, бактерии).

в) Репарация генетического материала.

Репарация представляет эволюционно выработанные приспособления, повышающие помехоустойчивость генетической информации и ее стабильность в ряду поколений. Механизм репарации основан на том, что каждая молекула ДНК содержит два полных набора генетической информации, записанной в комплементарных друг другу полинуклеотидных нитях. Это обеспечивает сохранение неискаженной информации в одной нити, даже если другая повреждена, и по неповрежденной нити исправит дефект.

В настоящее время известно три механизма репарации: фотореактивация, темновая репарация, пострепликативная репарация.

г) Механизмы репарации генетического материала.

Фотореактивация заключается в устранении видимым светом димеров тимина, особенно часто возникающих в ДНК под влиянием УФ-лучей. Замена осуществляется особым фотореактивирующим ферментом, молекулы которого не обладают сродством с неповрежденной ДНК, но опознают димеры тимина и связываются с ними сразу после их образования. Этот комплекс остается стабильным, пока не подвергнется действию видимого света. Видимый свет активирует молекулу фермента, она отделяется от димера тимина и одновременно разъединяет его на два отдельных тимина, восстанавливая исходную структуру ДНК.

Темновая репарация не требует света. Она способна исправлять очень разнообразные повреждения ДНК. Темновая репарация протекает в несколько этапов при участии нескольких ферментов:

1. Молекулы эндонуклеазы постоянно обследуют молекулу ДНК, опознав повреждение, фермент подрезает вблизи него нить ДНК;

2. Эндо- или экзонуклеаза делает в этой нити второй надрез, иссекая поврежденный участок;

3. Полимераза застраивает брешь в соответствии с порядком нуклеотидов во второй (неповрежденной) нити ДНК.

Световая и темновая репарации наблюдаются до того, как произошла репликация поврежденных молекул. Если же происходит репликация поврежденных молекул, то дочерние молекулы могут подвергнуться пострепликативной репарации. Механизм ее пока не ясен. Допускается, что при ней бреши в дефектах ДНК могут застраиваться фрагментами, взятыми от неповрежденных молекул. Предельно важное значение принадлежит генетическим различиям в активности репарирующих ферментов. Подобные различия имеются и у человека. У человека известно заболевание пигментная ксеродерма. Кожа у таких людей ненормально чувствительна к солнечным лучам и при их интенсивном воздействии покрывается крупными пигментированными пятнами, изъязвляется и может перерождаться в рак кожи. Пигментная ксеродерма вызывается мутацией, нарушающей механизм репарации повреждений, вызываемых в ДНК кожных клеток УФ-лучами солнечного света. Явление репарации ДНК распространено от бактерий до человека и имеет важное значение для сохранения стабильности, передаваемой из поколения в поколение генетической информации.

д) Генетическая опасность загрязнения окружающей среды.

За всю историю своего развития человечество накопило (главным образом за счет естественного мутационного процесса) так называемый генетический груз, проявляющийся в наследственных, генетически обусловленных заболеваниях.

Генетическая адаптация популяций человека к возрастающему загрязнению биосферы мутагенными факторами принципиально невозможна.

Больше шансов на выход из генетического кризиса имеют биологические виды с высокой численностью особей, с быстрой сменяемостью поколений, например, микроорганизмы.

Главная опасность загрязнения окружающей среды мутагенами, как полагают генетики, заключается в том, что их многократное и длительное контактное действие приводит к возникновению мутаций - стой­ких изменений в генетическом материале. С накоплением мутаций клетка приобретает способность к бесконечному делению и мо­жет стать основой развития онкологическо­го заболевания (раковой опухоли).Процесс развития мутаций мо­жет быть растянут на годы. Например, резкое увеличение количества людей с лейкозами среди жителей Хиросимы и Нагасаки, подвергшихся атомной бом­бардировке, отмечалось только через 8 лет.

Генетика человека

а) Генетика человека как наука. Предмет, объект и задачи.

Генетика человека - это наука, которая изучает роль наследственности и изменчивости в формировании нормальных признаков человека.

Объект – человек.

Предмет – нормальные признаки человека.

Задачи генетики человека:

1) Изучение закономерностей генетической детерминации различных признаков;

2) Изучение материальных структур наследственности (генов);

3) Исследование организации потока генетической информации в клетке (механизмы редупликации, транскрипции, трансляции);

4) Анализ характера взаимодействия между генами в процессе формирования признака;

5) Изучение влияния факторов внешней среды на наследственность человека.

б) Человек как специфический объект генетических исследований.

Изучение генетики человека связаны с большими трудностями:

1. Сложный кариотип – много хромосом и групп сцепления;
2. Позднее половое созревание и редкая смена поколений;
3. Малое количество потомков;
4. Невозможность экспериментирования;
5. Невозможность создания одинаковых условий жизни.

Несмотря на перечисленные трудности, генетика человека изучена лучше многих других благодаря потребностям медицины и разнообразным современным методам исследования.

в) История развития генетики человека.

1815г – книга Адамса «Филосовский тракт о наследственных свойствах человеческой расы».

1866г – книга Флоренского «Усовершенствование и вырождение человеческого рода».

Гальтон – основоположник методов генетики: генеалогический, близнецовый, статистический.

Гарред – основоположник биохимического метода (алкаптонурия – вырожденная ошибка метаболизма, рецессивное заболевание).

Филиченко – руководитель первой кафедры генетики в Петрограде, созданная в 1919 г.

Гиритиенко – руководитель первой кафедры генетики в Петрограде в 1919 году.

1932 – 37гг. в Москве открыт первый медико-генетический институт под руководством Левиха.

Большую роль сыграли ученые Харди и Вайнберг - основные положения стабильности в популяции.

Навашин с коллегами – основоположники цитогенетического метода.

г) Сущность генеалогического метода. Задачи, решаемые с помощью него в генетике человека.

Генеалогический метод – метод составления родословных (генеалогий). В медицинской генетике этот метод называют клиникогенеалогическим в связи с использованием при составлении родословных клинических данных.

Генеалогический метод применяется при решении следующих задач:

1) установление наследственного характера признака;

2) определение типа наследования;

3) анализ сцепления генов и картирование хромосом;

4) изучение интенсивности мутационного процесса;

5) расшифровка механизмов взаимодействия генов;

6) при медико-генетическом консультировании.

Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признака или болезни среди родственников. Технически генеалогический метод реализуется в два этапа: составление родословной и генеалогический анализ.

д) Принципы построения родословных и используемая при этом символика.

Составление родословной начинается со сбора сведений о пробанде. Пробанд — это человек (больной или здоровый) обратившийся к врачу-генетику за консультацией. Далее собирается информация о родственниках пробанда. Родные братья и сестра пробанда называются сибсами. По каждому родственнику собираются сведения о его возрасте, наличии заболеваний, профессии и связанных с ней вредностей, для женщин выясняется количество беременностей, их исходы (выкидыши, мертворождения, медицинские аборты и др.) и возможные неблагоприятные средовые факторы, действовавшие во время беременности. Должна быть собрана информация о родственниках второй-третьей степени родства из трех поколений.

После сбора генеалогической информации осуществляют графическое изображение родословной с использованием определенных (стандартных) символов.

Все члены родословной должны располагаться строго по поколениям. Каждое поколение исследуемых лиц размещается в одну строчку. Родные братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения слева направо, начиная со старшего. Поколения обозначаются римскими цифрами слева от родословной сверху вниз. Индивидуумы одного поколения нумеруются последовательно слева направо арабскими цифрами. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр (например, I-3, II-2 и т.д.). Рассматриваемый признак (заболевание) обозначается произвольно — буквой или штриховкой внутри символов родословной. Все полученные сведения о пробанде и его родственниках записываются внизу под родословной и называется легендой родословной.

После составления родословной приступают к ее анализу.

Анализ родословной. В ходе анализа родословной устанавливается, является ли рассматриваемый признак (заболевание) наследственным. Если признак в родословной встречается несколько раз в разных поколениях, то можно предполагать, что этот признак имеет наследственную природу.

Далее устанавливается тип наследования признака (заболевания). При этом обращается внимание на следующие моменты:

• встречается ли изучаемый признак во всех поколениях;

• многие ли члены родословной обладают этим признаком;

• одинакова ли частота признака у лиц обоих полов и если неодинакова, то у лиц какого пола он встречается чаще;

• лицам какого пола передается признак от отца, имеющего признак и от матери, имеющей признак;

• есть ли в родословной семьи, где у обоих родителей, не имеющих признак, рождались дети с признаком;

• есть ли в родословной семьи, где у обоих родителей, имеющих признак, рождались дети без признака;

• какая часть потомства имеет наследуемый признак в семьях, где один из родителей с данным признаком.

Определение типа наследования признака (заболевания) осуществляется с учетом критериев разных типов наследования, которые приводятся ниже.

Генетика человека

а) Сущность популяционно-статистического метода. Задачи, решаемые с помощью него в генетике человека.

В медико-биологических исследованиях достаточно часто возникает вопрос установления количественных соотношений индивидуумов с различными генотипами по определенному гену или определения распространенности какого-то гена (в т.ч. патологического) среди населения. Решение этого вопроса возможно благодаря сформулированному в 1908 году, независимо друг от друга, английским математиком Харди (Hardy) и немецким врачом Вайнбергом (Weinberg), закону генетической стабильности популяции. Этот закон в честь ученых, сформулировавших его, получил название закона Харди-Вайнберга.

Сущность закона в следующем. В идеальной популяции сумма генов одной аллельной пары является величиной постоянной и равняется 1.

р + q = 1,

где р — частота доминантного гена (А), q — частота рецессивного гена (а). Обе величины могут быть выражены в долях единицы или в процентах (тогда р + q = 100%).

б) Закон Харди-Вайнберга: содержание и математическое выражение. Условия идеальной популяции.

В идеальной популяции сумма генов одной аллельной пары является величиной постоянной и равняется 1.

р + q = 1,

где р — частота доминантного гена (А), q — частота рецессивного гена (а). Обе величины могут быть выражены в долях единицы или в процентах (тогда р + q = 100%).

Частота генотипов в популяции по одной паре аллельных генов также является величиной постоянной и непосредственно определяется частотой доминантного и рецессивного генов в мужской и женской частях популяции.

♀       ♂

(р + q) х (р + q) = 1

Раскрываем скобки и получаем:

 + 2рq +  = 1

Где  – частота гомозиготных организмов по доминантному гену (генотип АА), 2рq – частота гетерозиготных организмов (генотип Аа),  – частота гомозиготных организмов по рецессивному гену (генотип аа).

Полная формулировка закона Харди-Вайнберга может быть представлена следующим образом: В идеальной популяции частота гомозиготных организмов, имеющих доминантный признак, равняется квадрату частоты доминантного гена; частота гетерозиготных организмов равняется удвоенному произведению частот доминантного и рецессивного гена; частота гомозиготных организмов, имеющих рецессивный признак, равняется квадрату частоты рецессивного гена, и это соотношение остается неизменным во всех поколениях пока не будут нарушены определенные условия (условия идеальной популяции).

Закон Ханди-Вайнберга справедлив для идеальной популяции. Условия идеальной популяции:

1) большая численность популяции (более 500 организмов);

2) свободное скрещивание (панмиксия) в популяции;

3) отсутствует давление мутаций, миграций, отбора.

Популяций, отвечающих полностью требованиям закона ХардиВайнберга, в природе не существует. В каждой естественной популяции, в том числе и в популяциях человека, происходят мутационный процесс, естественный отбор, миграционные процессы, имеются ограничения панмиксии.

в) Сущность молекулярно-генетического метода генетики человека.

Молекулярно-генетический метод нашел широкое применение с 70-80 гг. в связи с прогрессом в молекулярной генетике и успехами в изучении генома человека.

Молекулярно-генетический подход основывается на изучении строения ДНК (выделение ДНК, рестрикция, электрофорез, блоттинг, гибридизация). В его основе лежат современные методики работы с ДНК или РНК – полимеразная цепная реакция, секвенирование.

Конечный итог молекулярно-генетического метода заключается в выявлении изменений в определенных участках ДНК, гена или хромосомы. Данный метод применяется в диагностике наследственной патологии, различных заболеваний, в судебной медицине при идентификации личности и т.д.

г) Сущность цитогенетического метода и его применение в генетике человека.

Цитогенетический метод – метод изучения кариотипа человека, основанный на микроскопическом изучении хромосом. Цитогенетический метод активно начал использоваться в практике с 1956 года, когда Дж.-К. Тио и А.Леван установили, что диплоидное число хромосом человека равно 46 (23 пары). В 1959 г. французские ученые Д. Лежен, Р. Тюрпен и М. Готье установили хромосомную природу болезни Дауна. В последующие годы были описаны многие другие хромосомные синдромы.

С помощью цитогенетического метода все хромосомы по положению центромеры и длины плеч разделены на три типа: метацентрические, субметацентрические, акроцентрические.

Однако хромосомы не очень легко отличать одну от другой. Цитогенетики с целью унификации методов идентификации хромосом на конференции в 1960 г. в г. Денвере (США) предложили классификацию, учитывающую величину хромосом и расположение центромеры. Патау в том же году дополнил эту классификацию и предложил разделить хромосомы на 7 групп.

Согласно этой классификации

· к группе А (1,2,3) относятся самые крупные 1 и 3 почти метацентрические и 2 крупная субметацентрическая,

· В (4,5) крупные субметацентрические,

· С (6-12) средние субметацентрические,

· D (13-15) средние акроцентрические,

· E (16-18) мелкие субметацентрические,

· F (19-20) самые мелкие метацентрические,

· G (21-22) самые мелкие акроцентрические,

· Х-хромосома относится к С группе – средняя почти метацентрическая,

· Y-хромосома – мелкая акроцентрическая, относится к группе G.

В конце 60-х годов прошлого века были разработаны методы дифференциального окрашивания хромосом человека, которые показали, что каждая пара хромосом имеет свой специфический характер чередования неокрашенных, светло- и темноокрашенных участков. Этот метод дифференциального окрашивания хромосом был положен в основу Парижской классификации хромосом (1971 г.), по которой хромосомы идентифицируются по наличию в них эу- и гетерохромных участков. Для каждой пары аутосом характерна индивидуальная последовательность распределения и закономерность расположения светлых (эухроматиновых) и темных (гетерохроматиновых) участков.

Цитогенетический метод используется для определения истинного пола ребенка и диагностике заболеваний, связанных с изменением числа хромосом и их структуры.

В норме кариотип человека включает 46 хромосом - 22 пары аутосом и две половые хромосомы. Чаще всего хромосомные болезни являются результатом мутаций, произошедших в половых клетках одного из родителей во время мейоза.

К их числу относятся:

ü синдром Клайнфельтера,

ü синдром Шерешевского-Тернера,

ü трисомия Х,

ü синдром Дауна и другие.

Генетика человека

а) Типы близнецов и их характеристика. Причины и частоты рождения близнецов.

Выделяют следующие группы близнецов:

Среди близнецов выделяются однояйцевые и двуяйцевые.

Однояйцевые близнецы (идентичные) образуются из одной зиготы (монозиготные), разделившейся на ранней стадии дробления на две части. В этом случае одна оплодотворенная яйцеклетка дает начало не одному, а сразу двум зародышам. Они имеют одинаковый генетический материал, всегда одного пола, и наиболее интересны для изучения. Сходство у таких близнецов почти абсолютное. Мелкие различия могут объясняться влиянием условий развития.

Двуяйцевые близнецы (неидентичные, или дизиготные) образуются из различных зигот, в результате оплодотворения двух яйцеклеток двумя сперматозоидами. Они похожи друг на друга не более чем родные братья или сестры, рожденные в разное время. Такие близнецы могут быть однополыми и разнополыми.

Частота рождения близнецов – 1% в пересчете на все население.

частота двойни 1:100

частота тройни 1:1 000

частота четверни 1:100 000

б) Сущность близнецового метода. Задачи, решаемые с помощью него в генетике человека.

Близнецовый метод был введен Ф.Гальтоном в 1875 г.– метод исследования генетических закономерностей на близнецах.

Задачи:

1. Оценка соотносительной роли наследственности и среды в развитии качественных и количественных признаков;

2. Оценка эффективности воздействия некоторых внешнесредовых факторов (влияние лекарственных средств, питания)

в) Оценка роли генетических и средовых факторов в формировании качественных и количественных признаков по данным близнецовых исследований.

Этот метод применяют для оценки соотносительной роли наследственности и среды (климат, питание, обучение, воспитание и др.) в развитии качественных и количественных признаков у близнецов. Наблюдения за монозиготными и дизиготными близнецами дают материал для выяснения роли наследственности и среды в развитии признаков. Причем под внешней средой понимают не только физические факторы среды, но и социальные условия.

При использовании близнецового метода проводятся сравнения:

1) В парах монозиготных близнецов (МZ)

2) В парах дизиготных близнецов (ДZ)

В результате этого сравнения определяется процент конкордантных (схожих) монозиготных и дизиготных близнецов по рассматриваемому качественному признаку.

Для оценки доли наследственности в развитии качественных признаков используют следующие формулы:

Н+Е=1,

где Н – вклад наследственных факторов в формировании признаков; Е – вклад среды в формировании признаков.

H=

где СMZ – процент конкордантных монозиготных близнецов; СDZ – процент конкордантных дизиготных близнецов.

В зависимости от величины Н и Е судят о влиянии генетических и средовых факторов на развитие признака. Например, если Н близко к 0, считают, что развитие признака обусловлено только факторами внешней среды. При значении Н от 1 до 0,7 – наследственные факторы имеют доминирующее значение в развитии признака, а среднее значение Н от 0,4 до 0,7 свидетельствует о том, что признак развивается под действием факторов внешней среды при наличии генетической предрасположенности.

При изучении наследственности количественных признаков используют их дисперсии ().

H=

где  – дисперсия признака у дизиготных близнецов,  – дисперсия признака у монозиготных близнецов.

г) Сущность биохимического метода и его использование в генетике человека.

Биохимический метод – позволяет выявить наследственно обусловленные нарушения обмена веществ.

Введение данного метода в практику связано с открытием английского врача А. Гаррода в начале XX века биохимической природы наследственных болезней обмена веществ которые сам Гэррод назвал врожденными ошибками метаболизма. Изучая алкаптонурию он установил, что данное заболевание наследуется как рецессивный признак и определяется отсутствием специфического фермента.

Развитием идеи о механизме действия генов через контроль отдельных этапов метаболизма различных соединений в клетке следует считать работы Д.Бидла и Э.Татума, которые высказали гипотезу “один ген-один фермент”.

В настоящее время описано более 600 болезней обмена веществ. Например, фенилкетонурия относится к болезням аминокислотного обмена. При этом блокируется превращение незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин, и фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Заболевание приводит к быстрому развитию слабоумия у детей. Ранняя диагностика и диета позволяют приостановить развитие заболевания.

д) Методы генетики соматических клеток.

Методы генетики соматических клеток – метод изучения наследственности и изменчивости соматических клеток. Существуют:

–простое культивирование – используется для получения необходимого количества материала для исследования;

–клонирование – получение потомков одной клетки, взятой из клеточной массы;

–гибридизация – слияние совместно культивируемых клеток двух разных типов;

–селекция – метод основан на использовании селективных сред.

Раздел генетики человека, изучающий наследственные болезни, называется медицинской генетикой.