Основы медицинской генетики

а) Медицинская генетика как наука, её предмет и задачи.

Медицинская генетика – это наука, которая изучает роль наследственности и изменчивости в формировании заболеваний (патологии) человека.

Объект – больной человек.

Предмет – все признаки, характеризующие заболевание.

Задачи:

1) Изучение наследственных факторов в формировании заболеваний человека;

2) Изучение механизмов развития клинического течения наследственно-детерминированных заболеваний человека;

3) Разработка эффективных методов предупреждения наследственно-детерминированных заболеваний человека;

4) Разработка эффективных методов лечебной коррекции наследственно-детерминированных заболеваний человека.

б) Подходы к классификации наследственных болезней.

По Вочковой (1990-е гг.):

I. группа: Наследственные болезни

Причины:

ü мутации генные - генные заболевания (гемофилия, фенилкетонурия),

ü хромосомные и геномные мутации – хромосомные болезни (синдром Дауна, синдром Эдвардса)

В 90-х годах XX в. предложена рабочая классификация наследственных болезней человека, включающая:

1) синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями (хромосомные болезни);

2) болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные или менделевские болезни);

3) мультифакториальные заболевания (МФЗ) как результат взаимодействия генетических и средовых факторов (болезни с наследственным предрасположением);

II. группа: Болезни с наследственной предрасположенностью моногенного типа

Есть мутация в определенном гене, но она не проявляется. Для фенотипического проявления необходимо действие провоцирующих факторов.

Факторы окружающей среды – частые ОРЗ, курение, работа в запыленных условиях.

III. группа: Мультафакториальные болезни (болезни с наследственной предрасположенностью полигенного типа) (>90%)

Причина: наличие множества генов) + множество провоцирующих факторов окружающей среды.

Профилактика заболеваний – исключение факторов окружающей среды.

Например: избыточная масса тела, гиподинамия, стрессы, повышение соли в пище.

IV. группа: Болезни, обусловленные действием средовых факторов.

Причины: только средовые факторы.

Например, травмы, отравления, несчастные случаи.

в) Механизмы развития и характеристика генных, хромосомных и мультифакториальных болезней.

Генные заболевания (1-2%):

Причины развития – мутации на уровне генов. Сюда относятся моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя.

Имеется большое количество наследственных заболеваний человека, обусловленных изменениями генов (генные мутации). Частота генных болезней составляет около 1%. Генные заболевания наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, сцепленные с Х- или Y-хромосомами. Генная патология обусловлена мутациями как структурных, так и в регуляторных генах. Генные мутации могут приводить к следующим эффектам:

– синтез аномального белка;

– выработка избыточного количества генного продукта;

– отсутствие выработки первичного продукта;

– выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Замена одной пары азотистых оснований способно вызвать замещение одной аминокислоты на другую. Такой тип мутации называется миссенс-мутации. Мутации, вызывающие образование стоп-кодонов, называют нонсенс-мутациями.

Хромосомные заболевания (2-3% среди новорожденных):

В настоящее время различают около 1000 хромосомных синдромов. Их вклад в спонтанные аборты, неонатальную смертность и заболеваемость весьма значительный. Не менее 50% всех спонтанных абортов обусловлены хромосомными мутациями, частота хромосомных аномалий среди новорожденных составляет 0,8%, а среди мертворожденных – 5%. Причиной возникновения хромосомных болезней являются хромосомные и геномные мутации.

Особенность – множественность поражения (ВПР, психические нарушения (затрагивает ЦНС), черепно-лицевые дисморгии).

Основную часть хромосомных болезней составляют анэуплоидии, причем моносомии по аутосомам у живорожденных встречаются крайне редко. Большинство из них касаются 21-й и 22-й хромосом и чаще обнаруживаются у мозаиков, имеющих одновременно клетки с нормальным и мутантным кариотипом. Достаточно редко обнаруживается моносомия и по Х-хромосоме (синдром Шерешевского — Тернера).

В отличие от моносомии трисомии описаны по большому числу аутосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22-й и Х-хромосоме, которая может присутствовать в кариотипе в 4—5 экземплярах, что вполне совместимо с жизнью.

Все хромосомные болезни подразделяются на две группы:

1. Болезни, связанные с аномалиями числа хромосом

а) болезни, обусловленные нарушением числа аутосом.

б) болезни, связанные с увеличением или уменьшением числа половых X и Y-хромосом.

Хромосомные болезни, связанные с изменением числа хромосом:

Синдром Патау (трисомия по 13-й паре хромосом) – клинически характеризуется глубокой задержкой физического (малый вес) и умственного развития, аномалиями почек, гипертелоризмом, грубыми пороками лица («волчья пасть», «заячья губа») и внутренних органов, шестипалостью. Новорожденные погибают очень рано. Встречается у новорожденных с частотой 1:5000–1:7000. Мальчики и девочки с синдромом Патау рождаются с одинаковой частотой.

Синдром Эдвардса (трисомия 18-й пары хромосом). Больные дети погибают очень рано. Тяжелая задержка физического развития. Наиболее характерными особенностями синдрома являются изменения мозгового черепа и лица, микроцефалия, выступающий затылок, грубые пороки развития внутренних органов, сердечно-сосудистой системы, дефекты опорнодвигательного аппарата (врожденная косолапость). Частота больных среди новорожденных равна 1:5000–1:7000. Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Эдварса составляет 1:3.

Синдром Дауна (трисомия по 21-й паре хромосом). Характерными признаками данного синдрома являются умственная отсталость, плоское лицо, монголоидный разрез глаз, пониженный мышечный тонус, нарушение функции эндокринных желез, снижение иммунитета, у половины больных наблюдается врожденный порок сердца. Продолжительность жизни в настоящее время 30-40 лет. Встречается у новорожденных с частотой 1:700-800. Соотношение больных мальчиков и девочек среди новорожденных составляет 1:1.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом:

Синдром Клайфельтера (полисомия по Х- хромосоме у мужчин). Кариотип 47XXY вместо 46 XY. Частота встречаемости – 2 из 1000 новорожденных мальчиков. Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерен высокий рост, сниженный уровень тестостерона, повышенный уровень гонадотропина, гинекомастия (развитие грудных желез больше, чем в норме), бесплодие, дегенерация семенных канальцев, снижение умственных способностей.

Синдром Шерешевского – Тернера (моносомия по половым хромосомам). Кариотип – 45 ХО. Частота встречаемости синдрома 1:3000 новорожденных девочек. Для синдрома Шерешевского – Тернера характерны следующие признаки: низкий рост, замедление полового созревания, недоразвитие половых желез, первичная аменорея, бесплодие, широкая крыловидная складка на шее, может быть умственная отсталость.

2. Болезни, связанные со структурными нарушениями (аберрациями) хромосом

Выделяют следующие разновидности хромосомных мутаций:

• Транслокация – перенос генетического материала с одной хромосомы на другую;

• Инверсия – поворот участка хромосомы на 180º.

• Делеция – потеря участка хромосомы;

• Дупликация – удвоение участка хромосомы;

Хромосомные болезни, связанные с изменением структуры хромосом:

Синдром “кошачьего крика”– делеция короткого плеча 5-й пары хромосом. Клинические признаки синдрома: низкая масса тела при рождении, умственная отсталость, недоразвитие гортани, плач у новорожденных, напоминающий мяуканье котенка.

г) Основные направления лечебной коррекции наследственной патологии.

1) симптоматическое – коррекция симптомов (операции, лекарственные средства, диета)

2) этиологическое - воздействие на ДНК (прямых методов у человека нет; так же выработка инсулина, антител – на бактерии + клетки человека)

3) патогенетическое – воздействие на звенья патогенеза наследственных заболеваний из вне (ферментопатии)

5 принципов:

1. ограничение или исключение из пищи определенных веществ (фенилаланин при фенилкетонурии)

2. добавление в пищу веществ в избыточном количестве

3. возмещение не синтезируемых в организме веществ введением гормонов

4. усиление выведения из организма определенных веществ

5. исключение лекарств из употребления – для лиц, страдающих повышенной чувствительностью к ним

д) Сущности пренатальной диагностики. Цели и задачи медико-генетического консультирования.

Один из эффективных методов медико-генетической консультации – пренатальная диагностика.

Пренатальная диагностика – это диагнотика, проводящаяся в период внутриутробного развития, направленная на диагностику состояния эмбриона и плода и позволяющая выявить врожденные и наследственные заболевания во внутриутробном периоде.

Если выявляется заболевание, то оцениваются последствия, эффективное лечение и в следствии решение о рождении или элиминации.

Методы:

1) Просеивающие (у всех беременных).

· Биохимический скрининг беременных (II триместр) - определение в крови уровня α-фетопротеина, общего ХГЧ (хорионический гонадотропин), свободного эстриола (тройной тест).

По этим показателям рассчитывают следующие риски: синдрома Дауна (21+), синдрома Эдвардса (18+), дефектов нервной трубки (незаращение спинномозгового канала и анэнцефалия)

2) Неинвазивные (у всех беременных).

· УЗИ плода (мониторинг плода, провизорных органов) – 3 раза при нормальной беременности: 1й – 10-12 недель, 2й – 22-24, 3й – 34-36 недель;

3) Инвазионные – при неблагоприятной беременности.

· Кордоцентез (кровь из пупочной вены);

· Амниоцентез (забор амниотической жидкости – через влагалище или брюшную полость);

· Плацентобиопсия;

· Хорионбиопсия;

· Биопсия кожи, мышц;

· Фетоскопия (осмотр ребенка).

Биологический материал для исследования:

Цитогенетический – изучение кариотипа;