Терапевтическая гипотермия при поражениях головного мозга

Терапевтическая гипотеримя показала многообещающий потенциал у пациентов с гипоксической энцефалопатией и при очаговой ишемии головного мозга в животных моделях [102]. Методики гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией в настоящее время признано, как высокоэффективный метод лечения и применяются практически повсеместно, однако остаются вопросы для уточнения групп больных, которым рекомендуется процедура, целевые температуры для каждой из групп и длительность воздействия [2, 8, 13, 48, 92, 123].

В Рекомендациях Европейского Совета по реанимации пересмотра 2010 года отмечен высокий нейропротективный потенциал терапевтической гипотермии, обеспечивающей снижение летальности больных, переживших остановку сердца на 18-20% [100]. Но уже в 2015 г. в Рекомендациях Европейского Совета в качестве основной задачей ТГ рассматривали «целевое управление температурой тела» на уровне нормотермии или очень мягкой общей гипотермии (не ниже 35°С) у лихорадящих больных, находящихся в критических состояниях [74]. Крупные исследования показали положительные результаты в применении ТГ у детей, перенесших СЛР, однако не получено признаков преимущества гипотермии с целевой температурой 33°С по сравнению с «нормотермической» группой с температурой 36,8°С [95].

ТГ широко применяется у пациентов с ЧМТ. Согласно данным большинства метанализов, методика оказалась весьма перспективной и продуктивной у взрослых пациентов, однако у детей безопасность подвергается сомнению [2, 10, 18, 41]. Некоторые исследования показали, что даже индуцированный протокол нормотермии с использованием внутрисосудистого охлаждения уменьшает вторичные повреждения головного мозга, возможно, путем снижения ВЧД [109]. В 2010 году обзор, посвященный 23 клиническим испытаниям, включающим результаты 1614 рандомизированных пациентов, показал, что в группе с ТГ были лучшие неврологические исходы и более низкая летальность [120]. Однако, следует учесть, что наилучшие результаты получены не в слепых исследованиях, что могло повлиять на выводы. В девяти из этих исследований с адекватным ослеплением не отмечено существенной разницы в клинических исходах. Аналогичным образом, метаанализ шести клинических испытаний пациентов с ЧМТ показал, что у 46% пациентов с гипотермией обнаружена более высокая вероятность благоприятного неврологического исхода, при этом значительного снижения летальности не отмечалось [31]. В связи с такими неоднозначными результатами эффективности ТГ у пациентов с ЧМТ в 2011 г. было проведено многоцентровое, двойное слепое исследование для оценки потенциальных нейропротективных эффектов ранней индукции ТГ [40]. В этом исследовании среднее время достижения температуры ядра до 35 ° C у пациентов в гипотермической группе составляло всего 2,6 часа после получения травмы. Тем не менее, результаты не выявили значительного улучшения в клинических исходах в группе с TГ (n = 119) по сравнению с «нормотермическими» пациентами (n = 113). Также необъяснимо, почему более высокая доля пациентов в группе с ТГ имела эпизоды увеличения ВЧД. Таким образом, по-прежнему существует необходимость в дальнейшем уточнении с помощью правильно организованных клинических испытаний у пациентов с ЧМТ, чтобы определить, какие подгруппы пациентов могут извлечь пользу от ТГ [47]. В связи с нерешенными задачами Обществами интенсивной терапии Австралии и Новой Зеландии в 2010 г. начато мультицентровое исследование POLAR – RCТ с целью выяснения эффективности ТГ у взрослых пациентов с ЧМТ с ориентировочной датой окончания исследования в 2018 г [99]. Планируется рандомизация пациентов на догоспитальном этапе на 2 группы: гипотермическую, с целевой температурой «ядра» 33° C, и контрольную «нормотермическую» группу со стандартной общепринятой терапией. У пациентов, рандомизированных в 1 группу, на догоспитальном этапе будет осуществляться профилактическая гипотермия путем внутривенной инфузии до 2 литров охлажденного до 4 ° C 0,9% хлорида натрия, для снижения температуры «ядра» до 35 ° C во время транспортировки, после чего в ОРИТ будут применяться методики поверхностного охлаждения для достижения целевой температуры «ядра» до 33 ° C в течение 72 часов. Температура ядра пациентов, рандомизированных на стандартную «нормотермическую» процедуру, будет поддерживаться на уровне 37 ° C ± 0,5 ° C. Эффективность и неврологический исход планируется оценивать в течение 6 – и месяцев с начала заболевания.

ТГ может быть весьма перспективной и в комплексе с методиками реканализации и реваскуляризации [4, 62]. Известно, что реперфузионное повреждение играет существенную роль в патогенезе церебрального инфаркта и может усиливать поражения ткани мозга, если реперфузия ишемизированного участка возникает вследствие терапевтического вмешательства путем тромболиза. Риск реперфузионного повреждения возрастает, если реперфузия проводится вне «терапевтического окна». Восстановление мозгового кровотока ведет к многократному повышению парциального давления кислорода, увеличивает концентрацию токсичных свободных радикалов - продуктов перекисного окисления, а, следовательно, и углубляет выраженность метаболического повреждения ткани мозга. Роль реактивного кислорода в патогенезе реперфузионного повреждения хорошо известна: после ишемии и реперфузии образуются токсичные свободные радикалы, в частности супероксидный анион, взаимодействие которого с оксидом азота приводит к образованию токсичного радикала пероксинитрата, усиливающие свободнорадикальные реакции, а затем и повреждающее действие клеточных структур. Как известно, диспропорция между метаболизмом нейронов и МК является причиной развития гиперперфузии или избыточной перфузии ткани мозга, топографически по объему значительно больше участок инфаркта. Такая гемодинамическая ситуация сопровождается нарушением ауторегуляции мозгового кровотока, пассивной артериальной вазодилатацией, повышением венозного давления, увеличением объема крови в мозге (ОКС> 900-1100 мл/мин.) и свидетельствует о восстановлении или повышение перфузионного давления в ранее ишемизированной области. В этом случае кислород поступает в очаг ишемии в количестве, превышающем реальные потребности (кислородный парадокс). Коэффициент экстракции кислорода из артериальной крови уменьшается до 10-15% с недостаточной оксигенацией паренхимы мозга, затруднением потребление глюкозы и кислорода с обязательным повышением парциального давления последнего в артериальной крови более 120 мм.рт.ст., признаками уменьшения артериовенозной разницы по кислороду и уменьшением углекислоты в тканях ишемизированных участков головного мозга [44]. Данное осложнение достаточно часто встречается при каротидных эндатерэктомиях, таким образом методика КЦГ может быть чрезвычайно перспективной как для профилактики ишемического повреждения мозга в момент пережатия сонных артерий, так и в фазе восстановления кровообращения.

В2014 г. в научном центре здоровья Техасского Университета было инициировано исследование HOPES с целью определения эффективности ТГ у пациентов с травматической субдуральной гематомой, требующей экстренного нейрохирургического вмешательства.  В исследовании планируется набор 350 пациентов до 2020 года, распределенных в «гипотермическую» и «нормотермическую» группы. ТГ гипотермия будет осуществляться внутрисосудистыми методиками с индукцией до начала оперативного вмешательства и целевыми температурами до 33⁰С [117].

Внутримозговые кровоизлияния составляет примерно 10% ОНМК, а 30-дневная летальность достигает примерно 52% [33]. После острой фазы ВМК высокая летальность в основном связаны с нарастанием перигеморрагического отека, ассоциированного с постепенным увеличением ВЧД [133]. Хотя причины образования отеков до сих пор до конца не ясны, они в основном усиливаются в течение первой недели заболевания и достигают максимума в течение второй недели после эпизода кровоизлияния [65, 127]. Исследования на животных показали, что гипотермия может иметь нейропротекторную роль после ВМК в виде снижения отека ГМ при включении различных механизмов [90, 70].

Kollmar R. еt al. в небольшом исследовании применили ТГ длительностью 10 суток и целевыми температурами «ядра» 35 ° C у двенадцати пациентов с супратенториальным большим ВМК (> 25 мл) [77]. В группе гипотермии объем отека оставался стабильным в течение 14 дней, тогда как в контрольной группе отек значительно увеличивался. Тем не менее, пневмония была более частым осложнением при использовании гипотермии. Исходя из этих результатов, те же авторы спланировали исследование «Охлаждение при кровоизлиянии в ГМ» (CINCH) [75]. Это перспективное многоцентровое рандомизированное исследование, в котором планируется набор 50 пациентов с большим ВМК.

Контроль лихорадки чрезвычайно важен при САК для минимизации вторичной травмы [1, 27]. До 72% всех пациентов с САК могут испытывать лихорадку центрального генеза [113]. Лихорадка при САК связана с плохим исходом и увеличением продолжительности лечения [45], с вазоспазмом [104, 129], вторичным ишемическим повреждением [52], отеком головного мозга и увеличением внутричерепной гипертензии. Даже один эпизод лихорадки может быть связан с плохим результатом. У пациентов с САК, получавших терапевтическую гипотермию, методом ПЭТ-сканирования, было продемонстрировано уменьшение церебрального кровотока и потребления кислорода [49]. При анализе результатов лечения 100 пациентов с САК, которым проводилась ТГ, был сделан вывод, что терапевтическая гипотермия является перспективным методом, но побочные эффекты являются общими и потенциально серьезными [49, 69, 111, 116].

Есть данные о применении TГ для лечения других острых неврологических патологий, таких как металкогольные психозы, травма спинного мозга, рефрактерный эпилептический статус и т.д. [11, 23, 96], но также требуются дополнительные исследования, прежде чем методика может быть рекомендована для рутинного использования.

В развитии металкогольных психотических расстройств отёк, и гипоксия клеток головного мозга имеют, чуть ли не основное значение. В связи с этим защита церебральных структур посредством противоотёчного действия гипотермии может по праву занять своё место в комплексе патогенетически обоснованных мероприятий интенсивной терапии металкогольных психозов [11].

В 1960-х и 1970-х годах опубликованы многочисленные данные, изучающие возможность использования гипотермической терапии для улучшения результатов при острой травме спинного мозга. В то время в большинстве исследований основное внимание уделялось локальному охлаждению путем введения холодного солевого раствора в спинной мозг во время декомпрессионной ламинэктомии и дуротомии [32, 73]. Тем не менее, эти исследования не были строгими рандомизированными контролируемыми испытаниями, и результаты чреваты множественными ошибками, в связи с сопутствующим введением кортикостероидов и потенциальным влиянием самой операции [58, 79].

По мере совершенствования технологий, и нашего понимания о возможных положительных эффектов системной гипотермии, повторно возрос интерес к применению этой стратегии у пациентов с острыми поражениями спинного мозга [42, 43, 85]. Однако клинический опыт в современную эпоху минимален. В 2010 году внимание было привлечено к отчету о профессиональном футболисте НФЛ, который получил травму спинного мозга на уровне шейного отдела, во время игры. Для лечения пострадавшей использовали экспериментальную ТГ наряду с другими рутинными медицинскими и хирургическими вмешательствами. Значительное неврологическое улучшение после описанного случая сделало TГ горячо обсуждаемой темой для лечения пациентов с травмами спинного мозга [36]. В клинических испытаниях фазы I была рассмотрена возможность применения системной ТГ у ​​пациентов с травмами спинного мозга на уровне шейного отдела. Клинические результаты оказались многообещающими, а частота осложнений была сходной с частотой осложнений в группе с нормотермией [84].

Самая большая и наиболее часто цитируемая серия случаев применения ТГ у данной когорты пациентов включала 14 больных от 16 до 62 лет с травмами шейного отдела позвоночника. Температура теплового «ядра» поддерживалась на уровне 33ºC в течение 48 часов при помощи устройств для внутрисосудистого охлаждения. Кортикостероиды не использовались, всем пациентам было проведено хирургическое вмешательство. Несмотря на лучший неврологический исход в группе пациентов с ТГ, из-за малой выборки, достоверных статистических отличий не было получено [36, 84].

Гипертермия является частым осложнением (до 50%) у больных с острым ишемическим инсультом [35, 46] и является предиктором плохого исхода [26, 108]. Повышение базальной температуры при тяжелой нейротравме и острых нарушениях мозгового кровообращения приводит к увеличению летальности в 2-3 раза [26, 108]. При этом даже локальное повышение температуры в зоне пенумбры при инфаркте головного мозга ведет к увеличению объема вторичных повреждений [34, 68], в связи с чем с развитием технологии искусственной гипотермии, исследователи заинтересовались и данной проблемой. Как и с вышеизложенными патологиями результаты исследований оказались противоречащими друг другу. В экспериментальных исследованиях, быстрая инфузия холодного кристаллоидного раствора у пациентов значительно улучшали показатели неврологического дефицита по шкале NIHSS без увеличения основных побочных эффектов [76]. Было высказано предположение, что для уменьшения отека головного мозга, чаще всего возникающего в течение первых 72 часов после проявления симптомов, может потребоваться более длительная гипотермия (48-72 ч), но увеличение количества осложнений с возрастанием длительности охлаждения ограничивают данный протокол [50, 67]. Эту проблему решила методика локальной КЦГ. Ряд отечественных работ показали снижение неврологического дефицита при применении КЦГ у пациентов с инфарктом головного мозга, однако достоверных данных об улучшении неврологического исхода в периоде отдаленных последствий не было получено [9, 20, 21]. Недостатком данной методики являлось отсутствие контроля за температурой мозга в связи с неизбежным градиентом температур кожа/мозг, но с появлением СВЧ-термометров данная проблема была решена. Также были исследованы диагностические возможности данных термометров для верификации инфаркта головного мозга, однако точность диагностики составила всего 82 % при условии полушарной локализации очага, но была выявлена выраженная температурная гетерогенность в пораженном полушарии головного мозга [19, 5].

В связи с недостоверностью получаемых результатов Европейская Ассоциация по Борьбе с Инсультом призвала провести новые контролируемые рандомизированные исследования и контролируемые клинические испытания для обеспечения достоверной доказательной базы в будущем [102]. Понимание перспектив церебропротективной защиты при снижении температуры нейронов, побудило Европейскую Ассоциацию по Борьбе с Инсультом организовать в 2014 г. многоцентровое исследование эффективности ТГ при ишемическом инсульте (программа EuroHyp-1) [130]. Евросоюзом на проведение исследования выделено 11 млн. € и в нем участвуют крупные клиники 20 стран Европы. Результаты этого исследования могут оказаться чрезвычайно важными поскольку данные об эффективности ТГ при острой фокальной ишемии головного мозга противоречивы.

В Протоколе исследования EuroHyp-1 отсутствуют указания на тип методики охлаждения, оставляя исследователю право использовать доступное оборудование – внутривенное охлаждение крови или охлаждение больших участков поверхности тела с достижением целевой базальной температуры не ниже 33°С.

Теоретически комбинация гипотермии с фармакологическим тромболизом для восстановления кровотока и обеспечения нейропротекции также является перспективной стратегией. Однако многие сериновые протеазы подвержены влиянию температуры, а активность ТАП может снижаться при гипотермии [61]. Анализ in vitro показывает, что охлаждение до 30 - 33 ° C снижает активность tPA на 2-4% [132]. Кроме того, есть сообщения, что ответ на ТАП может быть связан с температурой тела при инсульте. Исследователи изучали 111 пациентов с острым инсультом, получавших ТАП, и обнаружили, что пациенты с более высокой температурой тела чаще имеют благоприятный исход по сравнению с пациентами с более низкой температурой тела. Авторы предположили, что этот неожиданный эффект может быть объяснен преимуществом улучшенного лизиса сгустка с помощью ТАП при более высоких температурах по сравнению с потенциальным нейропротекторным преимуществом при более низкой температуре тела [97].

Однако, недавний анализ результатов лечения 5586 пациентов с острым ишемическим инсультом (1980 пациентов, получивших ТАП), показал, что эффект терапии ТАП не был связан с базальной температурой. Точечные оценки выявили преимущество лечения ТАП в интервале от 35,5 ° C до 37,5 ° C, но показали отрицательную тенденцию при t> 37,5 ° C. Температурные профили не влияли на эффективность ТАП в течение 72 часов после инсульта [82].

В заключение, можно сказать, что определив группы и подгруппы пациентов, которым может быть рекомендована ТГ, параметры ТГ, а также методику выполнения процедуры в сочетании с другими нейропротективными стратегиями, можно получить впечатляющий прогресс в терапии многих патологий.