2020-10-11
137
В этот период жизни частота острого неосложненного цистита являM ется высокой, при этом данная инфекция сопровождается значительM ной заболеваемостью. Таким образом, даже небольшие усовершенствоM вания в диагностике, лечении и профилактике цистита имеют большое значение для общественного здоровья.
Частота, факторы риска и заболеваемость
В проспективном исследовании, проведенном в Университетском центре здоровья и Организации по охране здоровья (ООЗ), частота цисM тита в университетской когорте составила 0,7 случаев на человека в год и в когорте ООЗ – 0,5 случаев на человека в год (4). Когортные исследоM
вания и исследования типа «случайMконтроль», включавшие молодых женщин, показали, что риск цистита в значительной степени и незавиM симо связан с недавним половым актом, недавним применением диафM рагмы со спермицидом, предшествующей бессимптомной бактериуриM ей, наличием в анамнезе рецидивирующей ИМП, возрастом первого эпизода ИМП и наличием ИМП в анамнезе у матери (4M6). Было устаM новлено, что каждый эпизод данного вида ИМП у женщин в пременоM паузальном периоде, характеризуется следующими средними показатеM лями: длительность симптомов – 6,1 дней, ограниченная активность – 2,4 дня, невозможность посещать учебу или работу – 1,2 дня и пребываM ние на постельном режиме – 0,4 дня (7).
|
|
|
Диагностика
У небеременной женщины в пременопаузальном периоде с острой диM
зури. ей обычно имеет место один из 3Mх следующих типов инфекции (1):
|
|
вагинит, вызванный Candida spp. или Trichomonas vaginalis.
Дифференциальная диагностика между этими тремя состояниями может быть с высокой степенью уверенности проведена на основании анамнеза и результатов физикального обследования (1).
Острый цистит является наиболее вероятным, если женщина жалуM ется на императивные позывы и боль в надлобковой области; у нее наM блюдается болезненность при пальпации в надлобковой области; она пользуется влагалищной диафрагмой со спермицидом; у нее есть симпM томы, напоминающие ранее имевший место подтвержденный цистит; или она недавно перенесла инструментальное вмешательство на мочеM выводящих путях. Несмотря на то, что примерно у 40% пациенток с циM ститом обнаруживается гематурия, это не является признаком осложM ненной инфекции. Уретрит, вызванный Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae, является более вероятным, если у женщины в последние несколько недель появился новый половой партнер или у ее партнера имеются изменения со стороны уретры; при наличии в анамнезе инфекM ций, передающихся половым путем (ИППП); симптомы развивались постепенно в течение нескольких недель и сопровождаются влагалищM ными выделениями с неприятным запахом. Вагинит следует заподозM рить при наличии выделений из влагалища с неприятным запахом, зуда во влагалище, диспареунии, дизурии без учащенного мочеиспускания и императивных позывов.
|
|
|
При подозрении на ИМП необходимо провести анализ мочи (наM пример, с помощью тестMполосок) для выявления пиурии, гематурии и нитритов. Пиурия выявляется практически у всех женщин с острой клиM
нически манифестной ИМП и у большинства женщин с уретритом, вызM ванным Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae. Отсутствие пиуM рии определенно свидетельствует об альтернативном диагнозе. Диагноз ИМП подтверждается обнаружением клинически значимой бактериуM рии, хотя ее определение пока остается в некоторой степени спорным. Традиционно, по данным исследований у женщин с острым пиелонефM ритом и бессимптомной бактериурией, проведенных около 40 лет наM зад, значимой бактериурией является обнаружение в СПМ уропатогена в концентрации > 105 КОЕ/мл (8). В нескольких недавно проведенных исследованиях было показано, что данный критерий бактериурии окаM зался нечувствительным у женщин с острыми симптомами цистита, и что в 1/3M1/2 случаев острого цистита бактериурия составляет
<105 КОЕ/мл (9) (II). С практической точки зрения для диагностики осM трого неосложненного цистита значимой бактериурией следует считать количество бактерий > 103 КОЕ/мл (10, 11).
У женщин с острым неосложненным циститом, как правило, нет необходимости проводить культуральное исследование мочи, поскольM ку как возбудители, так и их чувствительность к антибиотикам хорошо известны и предсказуемы. Более того, результаты бактериологического исследования становятся известными уже после разрешения симптомов или их значительного уменьшения. Культуральное исследование СПМ, полученной при мочеиспускании, или мочи, взятой катетером (провоM дится опытным персоналом), вероятно, следует проводить в том случае, если имеющиеся у пациента симптомы нехарактерны для ИМП. Для диагностики ИМП в таких случаях лабораторию следует ориентировать на выявление так называемой бактериурии «низкого уровня».
При наличии у женщины какихMлибо из перечисленных выше факM торов, позволяющих заподозрить уретрит или вагинит, или при налиM чии сомнений относительно диагноза, проводится гинекологическое обследование. Гинекологическое обследование должно включать в себя тщательную оценку признаков вагинита, выделений из уретры и поиск герпетических язв; обследование шейки матки для выявления признаM ков цервицита, а также культуральное исследование материала из шейM ки матки и уретры на N. gonorrhoeae и C. trachomatis (или другие чувствиM тельные и специфичные анализы с применением в качестве образца первой порции утренней мочи, такие как ПЦР).
Лечение
При остром неосложненном цистите у небеременных женщин, даже у пациенток с частыми рецидивами заболевания, поMвидимому, отсутM ствуют отдаленные нежелательные эффекты со стороны функции почек и повышенная летальность. Нелеченный цистит редко прогрессирует до инфекции верхних отделов мочевыводящих путей. Таким образом, знаM
чение инфекции нижних отделов мочевыводящих путей у небеременM ных женщин ограничивается только заболеваемостью, связанной с симM птомами инфекции, которые существенно нарушают нормальную жизM ненную активность. В действительности, в большинстве случаев инфекции нижних отделов мочевыводящих путей (50M70%) проходят саM мостоятельно без лечения, хотя симптомы могут сохраняться в течение нескольких месяцев. В одном проспективном, плацебоMконтролируемом исследовании (12) (Ib), 288 пациентов в течение 7 дней получали плацеM бо, из них 39% выбыли после первого контрольного визита (8M10Mй день). После первой недели частота спонтанного исчезновения симптомов соM ставила 28%, а через 5M7 недель у 37% пациентов уже не отмечалось ни симптомов инфекции, ни бактериурии. В другом исследовании (13) (Ib) у 52% из 33 пациентов с бактериологически доказанной ИМП, получавM ших плацебо, через 1 неделю наблюдалось симптоматическое улучшеM ние и выздоровление, но только у 20% этих пациентов было достигнуто микробиологическое выздоровление (эрадикация возбудителя). Оба показателя оказались значительно ниже, чем в группе пациентов, полуM чавших нитрофурантоин (100 мг 4 р/сут в течение 3 дней).
|
|
|
Информация о профиле чувствительности к антибиотикам возбудиM
телей неосложненных ИМП должна определять выбор лечения, хотя тенденция к отказу от рутинного проведения культурального исследоM вания мочи при неосложненном цистите, к сожалению, может привоM дить к потере таких данных. Однако, профиль резистентности штаммов
E. coli, вызывающих неосложненные ИМП, может существенно разлиM чаться в разных странах и регионах Европы, поэтому не существует едиM ных общих рекомендаций, которые можно было бы применять на терM ритории всей Европы. В одном международном исследовании чувствительности к антибиотикам возбудителей неосложненных ИМП общая частота резистентности была наименьшей в Скандинавских страM нах и Австрии и наибольшей – в Португалии и Испании (3, 14) (IIb).
При остром неосложненном цистите у женщин в пременопаузальM ном периоде высоко эффективными являются короткие курсы антибиM отиков (15, 16) (Ia). Короткие курсы являются предпочтительными блаM годаря тому, что обеспечивают более высокую комплаентность лечения, имеют низкую стоимость и характеризуются более низкой частотой неM желательных реакций. Однако при оценке потенциальных экономичесM ких преимуществ коротких курсов антибиотикотерапии необходимо иметь в виду возможные дополнительные затраты, связанные с неэфM фективностью лечения или рецидивами, которые могут наблюдаться при таком режиме. Также важно помнить о потенциальных психологичесM ких аспектах терапии одной дозой антибиотика; поскольку симптомы заболевания могут сохраняться в течение 2M3 дней, в это время у пациM ентки может сформироваться неправильное мнение о том, что назнаM
|
|
|
ченное ей лечение является «недостаточным», что в свою очередь, моM жет приводить к необоснованным визитам или обращениям к врачу.
Для лечения этих распространенных ИМП применяется широкий спектр режимов антимикробной терапии, включающих различные преM параты, дозы, схемы и продолжительность лечения. Однако лишь неM многие из этих режимов оценивались путем прямого сравнения в хороM шо спланированных исследованиях. Для разработки рекомендаций, основанных на принципах доказательности, по антибактериальной теM рапии неосложненного острого бактериального цистита и пиелонефриM та у женщин специальный комитет IDSA провел систематический обM зор англоязычной медицинской литературы, опубликованной до 1997 г. и разработал соответствующие рекомендации (16). Рабочая группа EAU по ИМП использовала эту базу данных и более поздние публикации для создания обновленных рекомендаций по антимикробной терапии.
Рабочей группой по ИМП рассматривались следующие антимикробM ные препараты: триметоприм (ТМП), триметоприм/сульфаметоксазол (коMтримоксазол), фторхинолоны (ципрофлоксацин, эноксацин, флеM роксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, норфлокM сацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин), β- лактамы (амоксиM циллин, ампициллин, цефадроксил, цефуроксим аксетил, цефподоксим проксетил, цефтибутен, пивмециллинам, ритипенема аксетил), фосфоM мицина трометамол и нитрофурантоин.
На основании полученных данных можно сделать следующие вывоM ды, касающиеся антимикробной терапии:
1. Продолжительность лечения
У практически здоровых взрослых небеременных женщин с острым неосложненным циститом терапия одной дозой антибиотика (за некотоM рыми исключениями) значительно менее эффективно устраняет бактеM риурию, чем более длительные режимы терапии такими антибиотиками, как коMтримоксазол, триметоприм, норфлоксацин, ципрофлоксацин, флероксацин и β- лактамы. Тем не менее, 3Mдневный курс коMтримоксазоM ла, ТМП, норфлоксацина, ципрофлоксацина и флероксацина обладает такой же эффективностью, что и более длительные курсы терапии этими же препаратами. Более длительная терапия обычно сопровождается боM лее высокой частотой нежелательных явлений (Ib).
Цистит, вызванный S. saprophyticus, лучше отвечает на терапию боM лее длительными курсами, например, 7 дней, хотя это не оценивалось в контролируемых исследованиях (16) (III, категория B).
2. Триметоприм, коMтримоксазол
КоMтримоксазол оказался наиболее изученным антибиотиком (30 исследований). Таким образом, стандартной терапией может считаться 3Mдневный курс коMтримоксазола (Ia). С точки зрения частоты эрадикаM ции и частоты нежелательных эффектов ТМП сопоставим с коMтримокM
сазолом. Однако в недавно проведенном в Голландии исследовании, включавшем 10000 женщин, более хорошие результаты были получены при приеме ТМП в течение 5M7 дней, чем при 3Mдневном курсе (17) (IIa, категория B). Учитывая возможные редкие, но серьезные нежелательM ные явления, вызываемые сульфаниламидами, ТМП можно рассматриM вать как предпочтительный препарат по сравнению с коMтримоксазоM лом (III, категория C). ТМП или коMтримоксазол могут быть рекомендованы в качестве препаратов первой линии для эмпирической терапии только в тех регионах, где частота резистентности уропатогенов к ТМП составляет <10M20%, поскольку существует тесная корреляция между чувствительностью и эрадикацией E. coli с одной стороны, и реM зистентностью и персистированием этого уропатогена с другой (18, 19) (Ib). Риск формирования резистентных штаммов уропатогенов в случае рецидива заболевания также был намного выше при приеме в качестве препарата первой линии ТМП, по сравнению с пивмециллинамом или ципрофлоксацином (20) (III), которые характеризовались наименьшим среди изученных препаратов риском развития резистентности.
3. Фторхинолоны
Терапия 3Mдневным курсом фторхинолонов (ципрофлоксацин, флеM роксацин, норфлоксацин и офлоксацин) эквивалентна терапии ТМП (Ib, категория A). Интересными альтернативными вариантами являются одM нократный прием пефлоксацина или руфлоксацина, которые могут быть эквивалентны коMтримоксазолу с точки зрения устранения бактериурии и предотвращения ее рецидивов. Однако остается открытым вопрос о возможной более высокой частоте нежелательных реакций при приеме этих препаратов, по сравнению с другими рекомендуемыми режимами лечения (21M24) (Ib, категория B). В двух недавно проведенных исследоM ваниях изучались короткие курсы терапии левофлоксацином и ципрофM локсацином с замедленным высвобождением (Ципро XR). Трехдневный режим терапии левофлоксацином в дозе 250 мг 1 р/сут обладал такой же эффективностью, что и 3Mдневный режим терапии офлоксацином в дозе 200 мг 2 р/сут, однако при применении левофлоксацина была отмечена тенденция к меньшей частоте нежелательных явлений (25) (Ib, категоM рия A). Трехдневный курс терапии Ципро XR (500 мг 1 р/сут) по эффекM тивности и безопасности был эквивалентен терапии обычным ципрофM локсацином (250 мг 2 р/сут) (26) (Ib, категория A).
Фторхинолоны являются более дорогостоящими, чем ТМП или коM
тримоксазол, поэтому не рекомендуются в качестве препаратов выбора для эмпирической терапии, за исключением регионов, в которых резисM тентность уропатогенов к ТМП составляет >10M20%. Проблема роста резистентности к фторхинолонам привела к тому, что врачи стали с осM торожностью относиться к широкому применению этих препаратов для лечения неосложненных ИМП в повседневной практике, хотя в литераM
туре отсутствуют исследования, которые бы показывали, что терапия острого цистита у женщин короткими курсами фторхинолонов привоM дит к формированию фторхинолонMрезистентных штаммов (27M29) (III). Однако в некоторых странах резистентность E. coli к фторхинолонам уже составляет >10%. В такой ситуации для эмпирической терапии следует использовать альтернативные пероральные препараты (см. Таблицу 2.3). Терапия любым из этих препаратов должна приводить к эрадикации возM будителя (т.е. устранять бактериурию) более чем в 90% случаев.
4. β- лактамные антибиотики
В целом, β- лактамы как группа менее эффективны, чем описанные выше препараты (III). При анализе литературы, проведенном комитеM том IDSA, не было найдено ни одного достаточно крупного исследоваM ния, в котором бы сравнивали рекомендованные выше режимы терапии (3Mдневный курс ТМП, коMтримоксазола, или одного из указанных выше фторхинолонов) и терапию цефалоспоринами 2 или 3 поколений или аминопенициллином в комбинации с ингибитором β- лактамаз (16). Только в одном исследовании с адекватным размером выборки сравниM вался 3Mдневный курс β- лактама (пивмециллинам) с более длительным курсом (30) (Ib). В исследовании было показано, что с точки зрения эраM дикации возбудителя 3Mдневный и 7Mдневный курсы были эквивалентM ными, однако более короткий курс сопровождался более высокой часM тотой рецидивов. Объединенный анализ бактериологических результатов, полученных в недавних исследованиях, показал, что 7MдневM ный курс пивмециллинама в дозе 200 мг 2 р/сут сходен с 3Mдневным курM сом норфлоксацина в дозе 400 мг 2 р/сут (31, 32) (Ib, категория A). ОднаM ко при лечении пивмециллинамом кандидоз влагалища развивался значительно реже, чем при приеме норфлоксацина (33) (Ib). ПивмецилM линам также характеризовался низкой частотой резистентности к нему
E. coli и других энтеробактерий и отсутствием перекрестной резистентM ности с другими антибиотиками, используемыми для лечения ИМП (14,
34) (IIb).
В целом, пероральные цефалоспорины 1 и 2 поколений не рекоменM дуются в качестве препаратов выбора для терапии 3Mдневными курсами при неосложненных ИМП (16, 35, 36) (Ib, категория A). Тем не менее, пероральный цефалоспорин 3 поколения, цефподоксим проксетил (200 мг 2 р/сут в течение 3 дней), обладал такой же безопасностью и эфM фективностью, как и коMтримоксазол, что было продемонстрировано в популяции, состоящей из 133 подходящих для оценки пациентов (37) (Ib, категория A). Напротив, в более позднем исследовании, включавM шем 370 женщин (38), 3Mдневный курс амоксициллина/клавуланата (500 мг/125 мг 2 р/сут) оказался менее эффективным, чем 3Mдневный курс ципрофлоксацина (250 мг 2 р/сут), даже у пациенток, инфицироM ванных чувствительными штаммами (Ib). Эти различия могли быть обусM
ловлены более низкой способностью амоксициллина/клавуланата к эраM дикации E. coli из влагалища, которая способствует ранней реинфекции.
5. Фосфомицин
Эффективность терапии одной дозой фосфомицина трометамола (3 г) оценивалась с помощью метаMанализа, включавшего 15 сравнительM ных исследований с участием 2048 пациентов (39) (Ia, категория A). БакM териологическая эрадикация на ранних сроках была установлена у 1540 пациентов с подтвержденной ИМП: в 85,6% случаев при терапии фосM фомицином трометамолом и в 86,7% случаев при терапии другими анM тибиотиками (как одной дозой, так и 3M7Mдневными курсами). У пациM ентов, которые завершили период длительного наблюдения, общая частота эрадикации возбудителя фосфомицином трометамолом (84,6%) оказалась значимо (p<0,05) выше, чем при других вариантах терапии (79,6%). В недавно проведенном крупном исследовании (18) (Ib, категоM рия A), включавшем 547 женщин, однократный прием фосфомицина трометамола и 5Mдневный курс триметоприма (200 мг 2 р/сут) характеM ризовались одинаковой частотой микробиологического выздоровления (по 83%). Что касается безопасности, то по данным метаMанализа колиM чество нежелательных явлений было сходным при однократном приеме препарата и терапии 3M7Mдневными курсами. Несмотря на то, что фосM фомицина трометамол с 1988 г. широко применяется во многих странах Европы для терапии одной дозой неосложненных ИМП, резистентность
E. coli к этому антибиотику остается очень низкой, при этом отсутствует
перекрестная устойчивость с другими препаратами, используемыми для лечения ИМП (14, 34, 40) (IIb).
6. Нитрофурантоин
Нитрофурантоин (50M100 мг 4 р/сут, или 100 мг 2 р/сут в виде формы с замедленным высвобождением) не подходит в качестве препарата для терапии короткими курсами (до 3Mх дней) острого неосложненного цисM тита. При применении нитрофурантоина для лечения этой ИМП рекоM мендуемая продолжительность лечения составляет 5M7 дней (17) (IIa, категория B). Несмотря на многолетнее использование этого препарата в клинической практике, устойчивость к нему штаммов E. coli и
S. saprophyticus в Европе остается низкой (3) (IIb), хотя за последние 10 лет в некоторых регионах отмечено 2Mкратное увеличение частоты резиM стентности E. coli (40). Нитрофурантоин, однако, не обладает активносM тью в отношении P. mirabilis и Klebsiella spp. – грамотрицательных возM будителей ИМП, занимающих 2Mе и 3Mе место по частоте встречаемости
(3) (IIb). Также существуют некоторые проблемы, связанные с безопасM ностью нитрофурантоина, особенно развитие острых и хронических леM гочных синдромов, которые часто наблюдаются в пожилом возрасте (41, 42). Тем не менее, эти тяжелые нежелательные явления не отмечались
при длительном применении нитрофурантоина в низких дозах для проM филактики рецидивов ИМП у девушек и женщин (43, 44) (III).
В Таблице 2.2 представлены обобщенные данные опорных клиниM ческих исследований различных режимов пероральной антимикробной терапии острого неосложненного бактериального цистита у взрослых небеременных женщин в пременопаузальном периоде с указанием уровM ня доказательности данных и категории доказательности рекомендаций (см. Разделы 1.1 и 1.2). Эти рекомендации также приведены в ПриложеM нии 12.2.
Учитывая только те исследования, которые не имеют явных недоM статков (см. комментарии в Таблице 2.2), все приведенные в Таблице 2.3 режимы антимикробной терапии могут быть рекомендованы в равной степени (см. также Приложение 12.2). Рекомендации по применению нитрофурантоина отнесены в категорию В, поскольку при применении этого препарата наблюдаются редкие, но достаточно серьезные нежелаM тельные явления. Однако эффективность нитрофурантоина при его исM пользовании в рекомендуемых режимах дозирования является доказанM ной.
7. Другая терапия
Пациентам с выраженной дизурией на 1M2 дня можно назначать спеM циальные анальгетики, такие как феназопиридин (200 мг 3 р/сут). У женM щин с циститом, даже при выраженной дизурии и императивных позыM вах, разрешение или значительное уменьшение симптомов наблюдается обычно через 2M3 дня от начала терапии, что следует объяснить пациенM ткам. Учитывая это, вопрос о необходимости применения анальгетиков и длительности приема этих препаратов у женщин с ИМП должен реM шаться индивидуально.
Хотя пациентам с ИМП обычно рекомендуют увеличить потреблеM ние жидкости для увеличения диуреза и ускорения выведения уропатоM генов, остается неясным, приносит ли это пользу пациентам с ИМП (2).
