Нуклеофильные реакции карбонильных соединений

7 8 9 10 11 12 13

План лекции.

1. Общая характеристика реакционной способности альдегидов, кетонов, карбоновых кислот и их функциональных производных.

2. Механизм реакции АN

3. Биологически важные реакции альдегидов. Пиридоксальный катализ. Образование внутренних полуацеталей.

4. Окисление и восстановление альдегидов и кетонов.

5. Механизм нуклеофильного замещения карбоновых кислот и их производных.

6. Гидролиз сложных эфиров, как реакции S_N Sp² гибридизованного атома углерода.

7. Биологичесмкое значение тиоэфиров карбоновых кислот.

8. Важнейшие органические производными угольной кислоты.

Соединения, содержащие – С -, в зависимости от характера заместителей делятся на следующие классы: альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты и их функциональные производные.

В альдегидах, наряду с углеводородным радикалом карбонильная

группа связана с водородом – С, в кетонах оба замеcтителя имеют

углеводородную природу. В карбоновых кислотах карбонильная группы входит в состав карбоксильной группы СООН, то есть всегда связана с гидроксильной группой.

Наиболее важными производными карбоновых кислот являются соли R – СООNa, сложные эфиры тиоэфиры

O O О

R – C – S – R, амиды R – C – NH₂, амиды, R – C –Cl, хлорангидриды ангидриды

R – C

Также к функциональным производным можно отнести нитрилы R – C = N, угольная кислота O

HO – C – OH

Рассмотрение реакцтонной способности соединений с карбонильной группой начнем с реакционной способности альдегидов и кетонов.

^б-О n – основное (центр протонирования)

СН₂ – ^б+С

Н Н Электрофильный центр (нуклеофильная атака)

СН – кислотный центр (реакции конденсации)

Общая схема реакции

О Y_- O^-

R – C – X R – C – Y

O Y^- O

R – C – OH R – C – Y + X

Реакции нуклефильного присоединения характерны альдегидам и кетонам. С учетом электронных эффектов групп, связанных с карбонильным атомом углерода, величина б+ на нем в альдегидах и кетонах убывает в следующем ряду

О Н R R

Cl₃ – C > C = O > C = O > C = O

H H R АR

Пространственная доступность карбонильного атома углерода уменьшается при замене водорода на более объемистые органические радикалы. Общая схема реакции А_N в карбонильной группе включает нуклеофильную атаку по карбонильному атому углерода, за которой следует присоединение нуклеофила. Реагентами в реакции AN является НОН, R – OH, R – SH, R – NH₂, HCN, NH₂ – NH₂.

Рассмотрим механизм AN на примере образования полуацеталей и ацеталей.

O OH

СН3 – С + НО – С₂Н₅ СН₃ – С – ОС₂Н₅

Н Н полуацеталь

ОН H⁺ ОС₂Н₅

R – C – OC₂H₅ + HO – C₂H₅ R – C – O – C₂H₅ + H₂O

H H ацеталь

O OH H

СH₃ – C + H⁺ CH₃ – C⁺ + O – C₂H₅

H H

OH H НО⁺ - Н

CH₃ – C – O⁺ - C₂H₅ CH₃ – C – O – C₂H₅

H -H+ H

OH HO⁺Н

CH₃ – C – O – C₂H₅ + H⁺ CH₃ – C – OC₂H₅ CH₃ – C⁺ - OC₂H₅

H H ^-H₂O H

H ⁺O – C₂H₅

CH₃ – C⁺ - C₂H₅ + O – C₂H₅ CH₃ – C – OC₂H₅

H H

OC₂H₅

CН₃ – C – OC₂H₅

^-H⁺ H

Реакция образования ацеталей и полуацеталей обратима. Они легко гидролизируется в кислой среде на спирты и альдегиды.

Обоснование циклических форм моносахаридов объясняется реакцией внутримолекулярной циклизации (образование внутренних полуацеталей)

Н О Н ОН

С С С₂НОН О Н

Н – С – ОН Н – С – ОН ОН ОН

Н – С – ОН Н⁺Н – С – ОН О ОН ОН

Н – С – ОН Н – С – ОН СН₂ОН ОН

Н – С – ОН Н – С ОН С = О

СН₂ОН СН₂ОН ОН ОН Н

Амины и другие азотсодержащие соединения общей формулы NH₂X реагируют с альдегидами и кетонами в две стадии:

СН₃ СН₃ ОН СН₃

С = 0 + NН₂ - ОН С С = N – OH

CH₃ CH₃ N – OH ^-H₂O CH₃

H оксим

СН₃ СН₃ ОН СН₃

С = 0 + NН₂ – NH₂ - С C = N – NH₂

CH₃ CH₃ N – NH₂ ^-H₂O CH₃

H гидразоны

Эти реакции часто используют для идентификации альдегидов и кетонов (вещества с четкой температурой кипения). Пиридоксальфосфат кофермент взаимодействует с α – аминокислотами с образованием альдимина I путем взаимодействия альдегидной группы кофермента с аминогруппами α – аминокислот.

H O OH

O C H – C – N - CH - COOH

^-О – PO – CH₂ OH + NH₂ - CH - COOH - CH₂ OH H CH₃

O^- CH₃ CH₃-Н₂О

N СН₃ +N

H H

H – C = N – CH – COOH

О – СН₂ OH CH₃

CH₃

В зависимости от того, какая из этих связей будет принимать участие в дальнейшей реакции. Будут протекать биологически важные реакции α – аминокислот. То есть каждая реакция из них реализуется через альдимин I.

Восстановление карбонильной группы осуществляется по механизму нуклеофильного присоединения к карбонильному атому С.

Для восстановления альдегидов и кетонов IN VITRO наиболее часто используют гидриды металлов, в частности алюмогидрид лития [AlH₄] Li.

O ⁺H эфир H H

CH₃ – C + [ H – Al – H ] Li [ CH₃ – C – O – Al – H ] Li

H H H H

HOH H

CH₃ – C – OH + [AlH₃OH] Li

Формалин имеет кислую среду, так как вступает в реакцию диспропорционирования.

2Н – С + НОН СН₃ОН + НСООН

Механизм реакции.диспропорционирования.

Н Н Н О Н О ^-

С = О + О С Н+ С – OH

H Н CH₃ О – H H H анион I

Н О - Н О

Н₂ – С = О + С Н₂ – С + Н – С

H OH О ОН

О - О

СН₃ – О^- + Н – С СН₃ОН + Н – С

ОН О^-

За счет СН кислотного центра карбонильные соединения вступает в реакции альдольной конденсации.

О О ОН О О

СН₃ – С + Н – СН₂ - С СН₃– С – СН₂ - С СН₃ – СН = СН - С

Н Н Н Н Н

ацетальдегид

O HO^- O O-

CH₃ – C CH₂ – C CH₂ = C

H - H₂O H H

карбоанион Енолят ион

O O O^- O HOH

CH₃ – C + CH₂ – C CH₃ – C – CH₂ – C

H H H H

OH O

CH₃ – C – CH₂ – C

H H

В условиях организма осуществляются реакции альдольной конденсации (например, образование нейроминовой кислоты) альдольное расщепление 1,6 дифосфат Д – фруктозы.

Реакции нуклеофильного замещения характерны для карбоновых кислот и их функциональных производных. В карбоновых кислотах и функциональных производных в статическом состоянии существует основной электрофильный центр, потенциально уходящая группа СН-кислотный центр. Карбоновые кислоты способны вступать в реакции SN заменой ОН или нуклеофуга на нуклеофил. Общая схема механизма таких реакций включает образование нестабильного продукта присоединения нуклеофила к атому углерода карбонильной группы. Этот механизм называют тетраэдрическим.

Н+

СН₃СООН + С₇Н₅ОН

O O^- O

R – C +Y^- R – C – Y R – C + X^-

X X Y

По такому механизму протекает реакция, при наличии сильного Y и хорошо уходящей группы Х. Например, в случае щелочного гидролиза сложных эфиров. Легкость нуклеофильной атаки зависит от величины эффективного положительного заряда карбонильной группы. По реакционной способности в реакциях S_N можно расположить в ряду

O O O O O

R – C < R – C < R – C < R – C < R – C

O^- NH₂ OR O – R Cl

В общем производные карбоновых кислот по сравнению с альдегидами и кетонами труднее подвергаются нуклеофильной атаке, так как электрофильность карбонильного атома углерода обычно снижается за счет +М эффекта функционального заместителя Х, связанного с атомом углерода карбонильной группы. По этой причине в нуклеофильных реакциях карбоновой кислоты часто подвергаются кислотному катализу. В итоге механизм состоит из слудующих стадий:

O H⁺ OH Y^- OH OH H⁺ O

R – C R - +C R – C – Y R – +C R – C

X X X -X Y Y

Наиболее важной реакцией для карбоновых кислот является реакция этерификации и гидролиз сложных эфиров по механизму S_N.

CH₃COOH + C₂H₅OH Н+ CH₃COOC₅H₅ + H₂O

O OH H

CH₃ – C + H⁺ CH₃ – C⁺ + O – C₂H₅

OH OH

OH H O

CH₃ – C – O – C₂H₅ CH₃ – C

OH - H⁺, H₂O O

C₂H₅

Также по механизму S_N они подвергаются гидролизу

COOH O H⁺ COOH OH

- O – C – CH₃ + HOH + CH₃COOH

аспирин

COOH OH COOH ОН

- O – C⁺ – CH₃ + HOH O – C – CH₃

O - H⁺

H H

COOH

OH + CH₃COOH

Никотинамид предупреждает развитие пеллагры. Получают его из хлорангидрида никотиновой кислоты по механизму S_N.

O O^-

С С – N⁺H₃

Cl + NH₃ Cl - Cl

N N

O O

- C NH₃ C + NH₄Cl

NH₃ H⁺ NH₃

N N

Жиры и масла являются сложными эфирами карбоновых кислот и глицерина и подвергаются гидролизу по механизму S_N.

СН₂ – O – C – C₁₇H₃₃ CH₂ – OH

O H⁺

CH – O – C – C₁₇H₃₃ + 3HOH CH – OH + 3 C₁₇H₃₃COOH

CH2 – O – C – C17H33 CH2 – OH

ОH OH

СН₂ – O – C⁺ – C₁₇H₃₃ CH₂ – O – C – C₁₇H₃₃

H – O⁺ - H

OH OH

CH – O – C⁺ – C₁₇H₃₃ + HOH CH – O – C - C₁₇H₃₃

H – O⁺ - H

OH OH

CH₂ – O – C⁺ – C₁₇H₃₃ CH₂ – O – C – C₁₇H₃₃

H – O⁺ - H

CH₂ – OH

- 3H⁺ CH – OH + 3 C₁₇H₃₃COOH

CH₂ – OH

Биологическиое значение тиоэфиров карбоновых кислот:

Ацетилкофермент А СН3СОО – SКоА служит переносчиком ацетильной группы на нуклеофильный субстрат.

O O

CH₃ – C – SКоA + HOR CH₃ – C – OR + HSКоA

SAM CH₃

HO – CH₂ – CH₂ – NH₂ HO – CH₂ – CH₂ – +N – CH₃ +

CH₃

O O CH₃

CH₃ – C – SКоA CH3 – C – O – CH₂ – CH₂ – +N – CH₃

-HSКоA CH₃

ацетил кофермент А ацетилхолин

Ацетил кофермент обладает большей способностью к нуклеофильному замещению. Это обусловлено с одной стороны, меньшим +М. Эффективный положительный заряд на карбонильном углероде в тоэфирах выше, чем в сложных эфирах. Ацетилфосфаты играют важную роль в биохимических процессах как переносчики ацильных групп.

O O O O^-

CH3 – C – O P – OH CH3 – C P – OR

OH OH

O O O

R – C P – OR^,+ ROH R – C – OR

O^- O

RSH R – C – SR

RNH₂ R – C - NHR

Непременными участниками реакций по типу альдольного присоединения IN VIVO являются тиоэфиры карбоновых кислот производным которого является кофермент А.

O O OH O