2014-02-17
2471
Частная фармакология.
Синаптотпропные (медиаторные) средства.
Влияют на функции периферической нервной системы.
Периферическая нервная система делится на афферентную (к ЦНС; адсорбирующие, раздражающие, вяжущие средства) и эфферентную (на нее действуют синаптотропные средства, влияющие на передачу возбуждения из ЦНС к периферии).
Эфферентная нервная система.
1. соматическая
2. вегетативная:
· симпатическая
· парасимпатическая
Двигательное (соматическое) волокно нейронное, синапс в месте контакта нервного волокна со скелетной мышцей.
Симпатическая и парасимпатическая отличаются(это двухнейронные пути):
1. место выхода:
· симпатические от 2 шейного до 4 поясничного
· парасимпатические – продолговатый и средний мозг, от крестцового отдела иннервируются органы малого таза
2. физиологические отличия – изменение функции органов противоположно:
· СНС готовит органы к работе
· ПНС – работа в покое: переваривание пищи, усиление перистальтики, повышение интенсивности синтетических процессов
|
|
|
По характеру медиатора все волокна делятся на:
1. холинэргические(медиатор ацетилхолин)
2. адренергические(медиатор норадреналин)
холинергические волокна:
· двигательное волокно и нервно – мышечный синапс
· преганглионарное волокно симпатической нервной системы и парасимпатической и их синапсы в ганглиях
· парасимпатическое постганглионарное волокно и синапсы на исполнительном органе, который получает парасимпатическую иннервацию
· симпатические, но холинергические волокна – это волокна, иннервирующие мозговой слой надпочечников и сосуды скелетной мускулатуры, потовые железы
· в ЦНС(смотри Харкевича типы рецепторов)
адренергические волокна:
· постганглионарные волокна симпатики, за исключением симпатических волокон, иннервирующих потовые железы, мозговой слой надпочечников, сосуды скелетной мускулатуры и синапсы на исполнительных органах, получающих симпатическую иннервацию
· ЦНС
Все лекарственные средства делятся на 2 большие группы:
1. вещества, действующие в адренергических синапсах
2. вещества, действующие в холинергических синапсах
Лекарственные средства, действующие в области адренергического синапса. Функционирование адренергического синапса.
В печени из фенилаланина синтезируется тирозин, который под действием ДОФА – декарбоксилазы превращается в ДОФА. А ДОФА превращается в дофамин. До уровня дофамина синтез идет в цитоплазме.
Дофамин активно захватывается в везикулы и превращается в медиатор норадреналин. Норадреналин в гранулах находится в двух видах:
· рыхлосвязанные гранулы (выделяются в синаптическую щель)
|
|
|
· крупные гранулы, где находится ферментная система. Синтез и хранение.
5 – 10% свободного норадреналина, который в реакциях передачи сигнала не участвует.
Деполяризация мембраны → вход Са2+ → экзоцитоз → выброс норадреналина из рыхлосвязанных фракций в синаптическую щель → норадреналин + рецепторы постсинаптической мембраны (адренорецепторы).
Лекция №6.
Все адренергические рецепторы делятся на:
ü α(α1, α2)
ü β(β1, β2, β3)
α – адренорецепторы.
α1 – могут располагаться только на постсинаптической мембране. Их функция связана через Gq – белок, который связан с фосфолипазой С. Возбуждение этого подтипа рецепторов приводит к активации фосфолипазы С и наработке в клетке инозитол – три – фосфата и высвобождению кальция.
локализация:
1. сосуды кожи, слизистых оболочек, брюшной полости, почек.
Возбуждение рецепторов приводит к вазоконстрикции.
2. рецепторы радиальной мышцы глаза (возбуждение приводит к расширению зрачка)
3. гладкие мышцы прочих органов – матка небеременная, селезенка, мочеточники, семявыводящие протоки
4. сфинктеры – в ЖКТ, мочевого пузыря, желчного пузыря
5. в гладких мышцах ЖКТ (исключение – то есть их возбуждение вызывает расслабление)
α2 – рецепторы.
Имеют двойную локализацию:
1. пресинаптические. Их роль – отрицательная обратная связь. То есть их возбуждение вызывает стабилизацию пресинаптической мембраны и уменьшается выброс норадреналина.
Работа этих рецепторов осуществляется через Gi – белок и их возбуждение приводит к уменьшению притока кальция(при формировании потенциала действия)
2. внесинаптические. Отличаются большей чувствительностью к адреналину, чем к норадреналину. То есть более чувствительны к гуморальным факторам регуляции, чем к нервным.
1. Расположены на тромбоцитах. Их возбуждение приводит к агрегации тромбоцитов.
2. В толще гладкомышечной ткани в сосудах кожи, слизистых оболочек. Их возбуждение приводит к вазоконстрикции.
β – адренорецепторы.
Β1 – рецепторы.
Постсинаптические рецепторы.
Локализация:
1. рецепторы сердца. Располагаются в кардиомиоцитах, клетках проводящей системы. Их возбуждение приводит к повышению сократимости, проводимости и потребности в кислороде.
2. в ЖКТ. Их возбуждение приводит к расслаблению гладкой мускулатуры(за исключением сфинктеров)
β2 – рецепторы.
Существуют:
1. пресинаптические. Осуществляют положительную обратную связь. Ее роль значительно меньше, чем у отрицательной обратной связи
2. внесинаптические. Локализуются на гладкомышечных органах – бронхи, матка беременная, гладкие миоциты сосудов(мелкие коронарные сосуды, сосуды скелетных мышц). Их возбуждение ведет к расслаблению, то есть расширению вышеперечисленных органов.
3. Участвуют в регуляции метаболизма. Их возбуждение в печени, скелетной мускулатуре приводит к усилению гликогенолиза (то есть уровень глюкозы в крови растет). Способствуют повышению ренина.
Β3 – рецепторы.
Локализуются в адипоцитах. Их активация ведет к усилению липолиза.
Работа всех бета – рецепторов опосредована через Gs – белок, активирующий аденилатциклазу, то есть приводящий к увеличению уровня цАМФ в клетке.
Обезвреживание норадреналина в синаптической щели.
1. нейрональный путь. Состоит из двух захватов.
Обратный захват 1(70 – 80% всего выделившегося норадреналина). Это осуществляется с помощью специфических транспортных систем.
Свободный норадреналин разрушается МАО, поэтому он должен пополнить везикулы. То есть норадреналин подвергается захвату 2 специфическими транспортными системами, которые работают против градиента концентрации(запихивают норадреналин в гранулы)
|
|
|
2. экстранейрональный. Осуществляется клетками исполнительных органов – миокардом, эндотелием, гладкими мышцами и т.д. И в них происходит обезвреживание норадреналина с помощью фермента КОМТ(катехол - о - метилтрансферраза)
3. метаболическая трансформация
осуществляется КОМТ в исполнительных органах и МАО. МАО – внутриклеточный фермент, он локализован на мембранах везикул, митохондрий. КОМТ – внеклеточный фермент, локализован на пре – и постсинаптических мембранах.
Классификация лекарственных средств, действующих в адренергическом синапсе:
ü средства, усиливающие работу синапса (адренопозитивные). Бывают прямого и непрямого типа действия
ü средства, уменьшающие работу органа (адренонегативные). Тоже могут быть прямого и непрямого типа действия.
Адренопозитивные лекарственные средства (адреномиметики) прямого типа действия.
1. адреналин(α1α2β1β2 - миметик).
Не применяется внутрь(разрушается), может быть использован внутривенно, внутримышечно, подкожно.
Обладает коротким временем действия – 5 минут(быстро разрушается МАО и КОМТ).
Местное действие адреналина используется:
§ для лечения коньюктивитов
§ для остановки носовых кровотечений
§ при вазомоторных ринитах
§ добавляют к растворам местных анестетиков – потенцированный синергизм
§ для лечения открытоугольной глаукомы(уменьшает продукцию камерной жидкости)
Резорбтивное действие используется:
Применяют подкожно. Преимущественно проявляются эффекты адреналина на бета – рецепторы, которые имеют более низкий порог, чем альфа. При внутривенном введении реагируют альфа – рецепторы.
Эффекты адреналина:
1. на сердечно – сосудистую систему:
§ артериальное давление.
Если вводить внутривенно, то реакция будет фазной. За счет воздействия на альфа – рецепторы – резкое повышение давления, затем некоторое уменьшение за счет рефлекторной брадикардии, опять повышение и за счет воздействия на β2 – рецепторы снижение давления ниже исходного уровня.
Если вводить малые дозы(подкожно, внутримышечно), то будет увеличение систолического давления и некоторое уменьшение диастолического. Среднее артериальное давление будет несколько повышено(за счет систолического)
|
|
|
§ работа сердца.
Будет наблюдаться возбуждение β1 – рецепторов, то есть увеличение систолы, минутного объема крови.
β1 – рецепторы проводящей системы. Их возбуждение ведет к увеличению проводимости, возбудимости. Параллельно с этим будет идти распад гликогена, увеличение уровня свободных жирных кислот в крови, но КПД сердца уменьшается (за счет увеличения потребности в кислороде, по сравнению с которой увеличение выполняемой работы незначительно).
§ кровоток в органах.
Будет меняться в зависимости от того, какие рецепторы в той или иной сосудистой зоне. То есть там, где альфа – рецепторы – будет вазоконстрикция, а где бета – вазодилатация. Таким образом, под действием адреналина идет перераспределение кровотока в жизненно – важные органы
2. гладкие мышцы.
Все органы, имеющие β2 – рецепторы (бронхи, мочевой пузырь, матка беременная) будут расслабляться. Кишечник, мочеточники, капсула селезенки (имеют α1 - рецепторы) – сокращаются.
3. метаболизм.
Стимуляция процессов катаболизма.
β2 – в печени и скелетных мышцах – уменьшение процессов глюконеогенеза, усиление гликогенолиза
α2 – уменьшение секреции инсулина
β3 – усиление липолиза.
Таким образом, увеличивается концентрация глюкозы в крови и количество свободных жирных кислот.
4. ЦНС.
§ Возбуждение (судороги, тремор, раздражение триггерной зоны рвотного центра)
Применение.
Только как средство «скорой помощи» в следующих ситуациях:
Ø Анафилактический шок (повышение давления и снятие бронхоспазма, уменьшение дегрануляции тучных клеток)
Ø Купирование приступа бронхиальной астмы (подкожно)
Ø Гипогликемическая кома (подкожно)
Ø При остановке здорового сердца – внутрисердечно
Ø Для выявления скрытой малярии
2. Норадреналин(α1 α2 β1 - миметик).
Является катехоламином.
Основной путь введения – внутривенно. При приеме внутрь – разрушается, подкожно, внутримышечно – НЕЛЬЗЯ (очень сильный спазм).
Используется только по одному показателю – острая гипотония (но не в результате кардиогенного шока или геморрагического).
При введении норадреналина давление изменяется также фазно, как при введении адреналина, только без падения ниже начального уровня.
Норадреналин не вызывает изменений метаболизма.
Норадреналин вызывает брадикардию, в отличие от адреналина. Это связано с очень сильным спазмом сосудов и рефлекторным возбуждением центра vagus(за счет барорецепторов). Рефлекторная брадикардия будет превалировать над эффектом β1 – рецепторов (тахикардией).
3. Мезатон(α1 α2 - адреномиметик).
Не является катехоламином. То есть более стоек, так как не разрушается КОМТ и МАО.
Можно вводить внутривенно (действует 20 минут), подкожно, внутримышечно (действует 50 минут).
Реже вызывает рефлекторную брадикардию.
Улучшает кровообращение брюшной полости, кожи, слизистых оболочек и т.д.
Повышает нагрузку на сердце за счет увеличения постнагрузки (увеличение сопротивления при выбросе за счет сужения отводящих сосудов).
Применение:
Ø Нетяжелый коллапс
Ø Не вызывает аритмию при наркозе фторотаном и при тиреотоксикозе
Это резорбтивное действие (при нетяжелой гипотонии).
Местное действие используют
Ø Осмотр глазного дна
Ø Лечение открытоугольной глаукомы
Ø Добавляют к растворам местных анестетиков
Ø При вазомоторных ринитах
Ø Для остановки носовых кровотечений
Ø Для лечения коньюктивитов
α1 α2 – миметики для местного применения (нафтизин, санорин, галазолин)
Используются только местно в основном при вазомоторных ринитах (суживают сосуды, уменьшают отек и т. д.)
β – адреномиметики.
β1 – адреномиметик(добутамин).
Используется при острой сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, операции на сердце.
Очень быстро разрушается – период полувыведения 2 – 3 минуты.
Эффекты:
· Увеличение минутного объема крови
· Тахикардия (не так сильно выражена как у адреналина, так как имеет место рефлекторная брадикардия)
· Увеличение коронарного и почечного кровотока
· Не вызывает аритмии
Лекция №7.
β1 β2 – адреномиметики.
1. изадрин.
Катехоламин, при атоме азота имеется разветвленный радикал. Быстро разрушается МАО и КОМТ. При азоте в боковой цепи находится алкильный более разветвленный радикал, что придает препарату избирательность действия на рецепторы. Действует кратковременно, вводят сублигвально – для купирования атриовентрикулярной блокады, либо ингаляционно – для купирования приступа бронхиальной астмы. Действует 1 – 2 часа.
2. орципреналин (астмопент, алупент). Отличия от изадрина:
· большее сродство к β2 рецепторам, чем к β1.
· Большая продолжительность действия – 4 – 5 часов. Устойчив к действию КОМТ.
· Менее сильный эффект
Эффекты β1 β2 – миметиков:
1. бронхолитический – расслабление бронхов при спазмах
2. эффект β2 – расслабление беременной матки при угрозе выкидыша и преждевременных родах – токолитический эффект
3. эффекты β1 – рецепторов(используются, но реже) – сердце:
· тахикардия
· усиление проводимости
· усиление возбудимости
· усиление распада гликогена(бета 2) и липолиза(бета 3)
при этом результирующий эффект состоит в увеличении потребности сердца в кислороде
· аритмическое действие
полезен только один эффект – увеличение проводимости при атриовентрикулярной блокаде
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: тахикардия и другие, а также привыкание при длительном применении (механизм down - регуляции), снижение чувствительности, уменьшение количества.
Метаболиты изадрина обладают бета – блокирующим действием, то есть могут ухудшить бронхиальную астму.
β2 – адреномиметики.
1. короткого действия – 3 – 8 часов
· салбутамол(венталин)
· фенотерол(беротек – для пульмонологов, партусистен – в гинекологии)
· тербуталин(бриканил)
2. длительного действия – 10 – 12 часов
· кленбутерол
· сальметерол
Два основных эффекта:
1. бронхолитики (ингаляционно или парентерально)
2. в акушерстве – для устранения выкидышей – токолитический эффект (партусистен подвергается глюкуронированию в печени и плохо проходят через плаценту и не влияют на плод)
Избирательность действия относительна (в зависимости от дозы), поэтому могут вызвать тахикардию у матери и ребенка.
Улучшают коронарный кровоток, расширяют сосуды мозга за счет возбуждения β2 – рецепторов мелких сосудов.
Примечание: изадрин и орципреналин влияют на артериальное давление:
· увеличение систолического давления(за счет бета 1)
· падение диастолического давления за счет расширения сосудов(бета 2)
· общее артериальное давление будет несколько снижаться
Адреномиметики непрямого типа действия.
Эфедрин (в названии не будет стоять тип рецептора) – препарат пресинаптического действия. Эффект обусловлен высвобождением норадреналина.
Механизм действия эфедрина:
1. увеличение выброса норадреналина из гранул имеющихся запасов медиатора из симпатических нервных окончаний. Подтверждением его непрямого типа действия является феномен тахифилаксии.
2. блокада МАО (локализована на везикулах митохондрий в пресинаптической мембране)
3. прямое действие на рецепторы, так как по структуре эфедрин напоминает норадреналин (фенилалкиламин)
в отличие от адреналина не содержит в 3 и 4 положении кольца ОН – группы. Менее полярен, то есть обладает еще и центральным действием.
По эффектам эфедрин отличается от адреналина и норадреналина:
1. значительно менее активен(в 100 раз меньше активность)
2. действие более продолжительно
3. более стоек, может быть использован в виде таблеток, так как не разрушается КОМТ
4. действует на ЦНС(так как нет ОН - групп):
· на кору больших полушарий оказывает психостимулирующее действие – усиление умственных способностей, вызывает эйфорию
· оказывает влияние на центры продолговатого мозга – возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров
во всем остальном повторяет эффекты адреналина. Но артериальное давление повышается (центральный и периферический механизм), но не вызывает рефлекторной брадикардии.
5. эфедрин не будет активен в условиях денервации (при перерезке нервного волокна) – например после применения симпатолитиков.
Показания:
1. местно – ринит, коньюктивит, для осмотра глазного дна
2. резорбтивно – лечение бронхиальной астмы в сочетании со спазмолитиками миотропного действия
3. гипотония – нетяжелый шок, коллапс
4. при нарушении атриовентрикулярной проводимости
5. энурез (повышает тонус сфинктеров)
6. при нарколепсии (понижает сонливость)
7. для профилактики коллапса при спинномозговой анестезии
Адренонегативные вещества (уменьшают работу адреносинапса).
Бывают прямого и непрямого типа действия.
Прямого типа действия – адреноблокаторы.
Классифицируются в зависимости от того, какой тип рецепторов они блокируют.
α – адреноблокаторы.
Вещества, которые обладают сродством к альфа – рецепторам, но при этом не обладают внутренней активностью, то есть они экранируют этот тип рецепторов от действия медиатора норадреналина и гормона адреналина.
α1 α2 – блокаторы.
Блокируют постсинаптические α1, пресинаптические α2 и внесинаптические α2. Все группы обладают особенностями:
1. они лучше блокируют эффекты адреналина, который циркулирует в крови, нежели норадреналина, который выделяется в нервных окончаниях
2. они извращают эффект адреналина на артериальное давление(оно падает при действии адреналина)
Неизбирательные α – блокаторы – дегидрированные алкалоиды спорыньи. Возникает α1 α2 – блок.
· Дигидроэрготамин
· Дигидроэрготоксин
· Ницерголин
· Фентоламин
· Тропафен
· Пирроксан
α1 – блокаторы – празозин и доксазозин(кардура – для урологии)
Основные эффекты α1 α2
1. блокируют постсинаптические α1 и внесинаптические α2 в толще сосудов, вызывая расширение сосудов кожи, слизистых. Таким образом, снижается общее периферическое сопротивление, следовательно артериальное давление тоже снижается. Но оказалось, что все препараты вызывают рефлекторную тахикардию. Это недостаток.
Поэтому стали искать обходные пути.
· Для лечения повышенного артериального давления создать избирательные α1 – блокаторы(α2 – пресинаптические осуществляют отрицательную обратную связь), а α1 α2 – блокаторы их блокируют и нарушают отрицательную обратную связь. Следовательно норадреналин будет истекать и вести к тахикардии)
· Для лечения гипертонической болезни αβ – адреноблокаторы (β – чтобы сердце не отвечало тахикардией)
Это следующие препараты:
Ø Лабетолол
Ø Карведилол
Ø Урапидил
Показания к применению α – блокаторов:
1. спазм периферических сосудов (болезнь Рейно, облитерирующий эндоартериит – особенно у курильщиков, так как идет нарушение кровоснабжения)
2. при плохо заживающих трофических язвах
3. при дегенеративных изменениях роговицы
4. при нарушениях мозгового кровообращения – ницерголин.
5. при диэнцефальных кризах. Используется препарат центрального действия. При синдроме отмены – пирроксан
6. специфическое показание – препарат выбора. Фоехромоцитома – гормонально активная опухоль мозгового слоя надпочечников, много адреналина, то есть приступы тахикардии, повышенное артериальное давление.
7. для лечения гипертонической болезни. Гораздо эффективнее α1 и αβ – блокаторы, так как не будет тахикардии
8. для купирования гипертонического криза. Празозин(α1) – возможен эффект первой дозы – может возникнуть резкое падение артериального давления – ортостатический коллапс. Назначают на ночь, чтобы пациент не вставал до утра и 0.5 дозы.
9. при хронической сердечной недостаточности – связан с расширением периферических сосудов, то есть уменьшается венозный возврат к сердцу и таким образом снижается нагрузка на сердце
β – блокаторы.
Вещества, которые обладают сродством к β – рецепторам, но не обладают внутренней активностью и устраняют эффекты адреналина и норадреналина на эти рецепторы.
I. Неизбирательные β – блокаторы:
· Анаприлин
· Тимолол(используется для лечения глаукомы)
II. Кардиоселективные β1 – блокаторы
· Атенолол
· Метапролол
· Эсмолол
· Ацебутолол(а адреномиметической активностью)
· Цемепролол(с β2 – миметической активностью)
Эффекты:
1. устраняют эффекты адреналина на бронхи, матку, обмен веществ.
Наиболее важные эффекты оказываются на сердечно – сосудистую систему:
СЕРДЦЕ.
I. Антиангинальное действие – противоишемический эффект обусловлен тем, что β – блокаторы блокируя β1 – рецепторы, уменьшают его работу и энергетические траты, то есть снижают потребность сердца в кислороде, но при этом блокируя β2 – рецепторы ухудшают коронарный кровоток, что нежелательно.
Обладают антиоксидантным действием.
Обладают антиагрегантным действием – за счет способности усиливать секрецию простациклина из эндотелия сосудистой стенки.
Перераспределяют кровоток из здоровых областей в ишемизированные.
Все это находит применение при лечении стенокардии напряжения.
Если назначить анаприлин при стенокардии вазоспастической – мы ухудшим ситуацию за счет спазма.
II. Антиаритмический.
Блок β1 – рецепторов проводящей системы сердца. Препарат снижает возбудимость, проводимость и автоматизм, что может быть использовано для лечения аритмий, вызванных повышенной чувствительностью сердца к катехоламинам (при тиреотоксикозе, наркозе фторотаном, отравлении сердечными гликозидами). Очень опасны при блокадах
III. Антигипертензивное действие.
Механизм гипотензивного действия β – блокаторов.
1. блок β1 – рецепторов сердца, следовательно, уменьшение минутного и ударного объемов
поэтому данная группа наиболее эффективна при гиперкинетической гипертонии (при которой играет роль увеличенная работа сердца). У больных, как правило, повышено систолическое давление.
2. Блок β1 β2 – рецепторов юкстагломерулярного аппарата почек, что приводит к уменьшению секреции ренина, что приводит к уменьшению образования ангиотензина2, который суживает сосуды, уменьшая при этом ОЦК. Эффективно и при почечной гипертонии, и при гиперкинетической.
3. влияние на величину артериального давления β – блокаторов в разные сроки их применения. В первые дни их применения наблюдается и превалирует блок β2 – рецепторов сосудов коронарных, скелетных мышц, которые на выключение рецепторов реагируют сужением, благодарячему общее периферическое сопротивление возрастает, но артериальное давление падает. При недельном и более курсе лечения общее периферическое сопротивление тоже снижается (вместе со снижением ОЦК и МОК), за счет превалирования в общей картине снижения артериального давления влияния на сердце, уменьшение секреции ренина, а также за счет способности β – блокаторов стимулировать выработку эндотелием сосудов простациклина (мощный вазодилататор и антиагрегант).
4. для липотропных препаратов (анаприлин) важно их действие на ЦНС – седативное (уменьшение эмоциональной реакции).
Показания к применению.
1. спазм периферических сосудов(болезнь Рейно, облитерирующий эндоартериит – особенно у курильщиков, так как идет нарушение кровоснабжения)
2. при плохо заживающих трофических язвах
3. при дегенеративных изменениях роговицы
4. для лечения глаукомы (в основном используют тимолол)
5. анаприлин применяют как дневной «транквилизатор». Для всех гипертоников полезно назначать его для устранения эмоциональной составляющей.
Побочные эффекты.
Особенно характерны для неселективных и обусловлены их широким спектром действия. Как правило, ненужные эффекты на β2 – рецепторы.
· Уменьшение ритма сердечных сокращений
· Уменьшение сократимости – отрицательный инотропный эффект (отрицательный эффект при сердечно – сосудистой недостаточности). Препараты выбора: средства с внутренней адрено – или симпатомиметической активностью.
· Блок β2 – рецепторов в гладких мышцах бронхов (спазм), сосудах сердца, скелетных мышц (уменьшение коронарного, периферического кровообращения)
· β2 - блокаторы опасны для беременных (усиливают сокращение беременной матки и создают угрозу выкидыша)
· влияние на обмен: липидный – блок β2 – рецепторов ведет к накоплению в крови атерогенных липидов (ТАГ, ЛПНП); углеводный – тормозит распад гликогена в печени, скелетных мышцах, что приводит к уменьшению уровня глюкозы в крови. При этом устраняет компенсаторную тахикардию на гипогликемию.
· Синдром «отмены». Происходит по механизму up – регуляции. Нельзя отменять препарат сразу. Иначе может привести к инфаркту.
