Распределение лекарств

После всасывания в кровь или непосредственного введения в кро­воток лекарства подвергаются распределению в водной фазе организ­ма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную воду (70% мас­сы тела). Характер этого процесса зависит от физико-химических характеристик препарата. Скорость его диффузии из крови в ткани зависит зависит также от ряда физиологических факторов, включая кровоснабжение, липофильность лекарственных средств, их связывание с белками плазмы и градиент pH.

У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме, возрастает объем распределения некоторых ле­карств - сердечного гликозида дигоксина, холиноблокатора атропина, антибиотиков-аминогликозидов, поэтому их назначают в дозе, умноженной на 1 кг массы по сравнению с дозой у взрослых. При обезвожи­вании объем распределения лекарств уменьшается.

При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарств вначале создается в органах с обильным кровоснабжением - головном мозге, сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получаю­щих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6-10 минут лекарства пере­распределяются в органы с меньшим кровоснабжением - скелетные мышцы, жировую ткань. При введении внутрь, в мышцы и под кожу, вса­сывание и распределение происходят параллельно.

Кровь и хорошо перфузируемые органы относят к центральной камере; мышцы, кожу и жировые депо - к периферической камере. Понятие камеры условно, так как за ним не стоят анатомические образования, это фармакокинетическая модель.

Истинный объем распределения представляет собой объем жидких сред организма, в которых растворено лекарственное вещество. Очевидный объем распределения является абстрактным понятием, включающим истинный объем распределения и объем распределения части дозы, депонированной в связи с белками крови и в жировой ткани, другими словами, - это объем жидких сред организма, в которых могла бы распределиться вся введенная доза, чтобы со­здать концентрацию, равную концентрации в плазме крови. Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарства (молекулярная масса, раст­воримость в воде и липидах, степень диссоциации), возраста, пола больного, массы жировых депо, функционального состояния печени, почек, сердечно­сосудистой системы.

Депонирование лекарств. В крови лекарства транспортируются в форме депо с белками. Сла­бые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания - с кислыми α-гликопротеинами. Адсорбция лекарств на белках обратима и происхо­дит при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия, алкилирование белков наблюдается редко. Комплекс с белками легче образуют липидорастворимые неполярные вещества. При высокой концентрации лекарств наступает насыщение мест связывания на белках крови. Более, чем на 90%, с белками связываются нейролептик аминазин, трициклические антидепрессанты, противоэпилептический пре­парат дифенин, бета-адреноблокатор анаприлин, сердечный гликозид дигитоксин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, ионов железа. Депонированные в комплексе с белками лекарства не оказывают фармакологическое действие. При дефиците белков крови (недоношен­ность, гипотрофия детей, голодание, заболевания печени и почек, ожо­ги) возрастает доля свободной фракции с усилением фармакологичес­ких эффектов. Связь с белками замедляет гломерулярную фильтрацию лекарств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию. Лекарства могут конкурировать между собой и с естественными метаболитами организма за связь с белками крови. Так, лекарства кис­лого характера вытесняют из связи с белками билирубин с опасностью возникновения энцефалопатии у новорожденных. Белковая связь ле­карств играет роль в возникновении аллергических реакций. Лекарства адсорбируются также на эритроцитах (нитрофураны, викасол, местные анестетики) и тромбоцитах (серотонин). Связывание лекарств с белками крови зависит от многих факторов. В детском возрасте этот процесс происходит в меньшей степени, чем у взрослых (для сибазона, дифенина, анаприлина, лидокаина, теофиллина, ампициллина), так как у де­тей уменьшен синтез альбуминов и кислых α-гликопротеинов печенью (к 1-му году жизни ребенка их количество еще не достигает уровня взрослых), белки имеют качественно другую последовательность аминокислот, перегружены продуктами метаболизма (билирубин, жирные кислоты, стероиды). У пожилых людей наблюдается уменьшенное связывание тиопентала-натрия, дифенина, салициловой кислоты, бутамида в результате относительного дефицита альбуминов в крови. Имеются сообщения о зависимости от пола в связывании с белками антидеп­рессанта имипрамина, транквилизатора сибазона, антикоагулянта варфарина. У женщин связь лекарств с белками модифицируют эстрогены. В 3-м триместре беременности концентрация альбуминов в крови снижается на 1 г/100 мл с ослаб­лением связывания лекарств на 20%. Под генетическим контролем находятся рас­положение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной цепи в молекулах α-гликопротеина. Липидорастворимые лекарства депонируются в жировой ткани, на­пример, наркозное средство тиопентал-натрий после инъекции в вену быстро поступает в головной мозг и вызывает наркоз, но уже спустя 20-25 минут его основное количество оказывается в скелетных мыш­цах, а затем в жировых депо. Из депо тиопентал медленно вновь по­ступает в кровь и головной мозг, поэтому в посленаркозном периоде возникают депрессия и сонливость. У тучных людей масса жира дос­тигает 50% массы тела. Некоторые лекарства подвергаются избирательному распределению. Сердечные гликозиды создают в сердце концентрацию, в 4-10 раз бо­лее высокую, чем в крови; тетрациклин связывается с ионами кальция в костях.