Фазы биотрансформации

Биотрансформация лекарств.

Биотрансформация представляет собой метаболические превраще­ния лекарств, в результате которых они приобретают полярные группы. При этом уменьшается растворимость в липидах, и возрастает раство­римость в воде. Полярные метаболиты в меньшей степени, чем исход­ные вещества, подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведе­ние с желчью в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без биотрансформации одна терапевтичес­кая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в орга­низме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфи­ческих ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных прото­типов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р-450, созданного в эволюции 3,5 миллиарда лет тому назад.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90-95%), слизистой оболочке тонкого кишечника, почках, легких, коже и других органах, а также в крови. Наиболее изучены процессы биотрансформа­ции, протекающие на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. Другими компартментами клеток, осуществляющими биотрансформацию, являются ядро, цитозоль, митохондрии, плазматическая мембрана.

Реакции биотрансформации разделяют на 2 фазы. В реакциях пер­вой фазы - метаболической трансформации молекулы лекарств под­вергаются окислению, восстановлению или гидролизу. Их активность в результате метаболической трансформации, как правило, снижается, но может и повышаться. Во второй фазе – в реакциях конъюгации исход­ные или предварительно метаболически измененные молекулы лекарств присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образовани­ем неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима затра­та энергии.

Окисление происходит за счет НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.

Реакции восстановления характерны для альдегидов, кетонов и карооновых кислот. В ряде случаев восстановление и окисление катализируются одним и тем же ферментом и являются обратимыми (окисление и восстановление продукта метаболизма этилового алкоголя - уксусного альдегида). Восстановлению под­вергаются окисленные метаболиты лекарств - кетоны и карбоновые кислоты (фе­намин превращается в фенилизопропанол через стадию фенилацетона).

Ароматические соединения, содержащие нитрогруппу, подвергаются нитро-редукции. Промежуточными продуктами этой реакции служат нитрозо- и гидро-ксиламиносоединения. В печени функционируют микросомальная и цитоплазма-тическая нитроредуктазы, в кишечнике - бактериальная нитроредуктаза.

Лекарства с азогруппой восстанавливаются в первичные амины в микросомах печени и кишечной микрофлорой, например, салазопиридазин, применяемый для терапии неспецифического язвенного колита, расщепляется по азосвязи с осво­бождением сульфапиридазина и 5-аминосалициловой кислоты.

Гидролиз характерен для лекарств-сложных эфиров и замещенных амидов, происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоцитов, а также в крови. В результате гидролиза про­исходит распад молекул лекарств на фрагменты, один из которых - кис­лотный или спиртовый может проявлять фармакологическую активность,

В медицине используют пролекарства, активируемые в результате гидролиза ферментами организма, например, левомицетина стеарат, не обладающий горьким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает активный антибиотик. Растворимый препарат для инъекций левомицети­на сукцинат образует левомицетин под влиянием гидролаз тканей. Конъюгация. Наибольшее значение имеет глюкуронирование. Глюкуронирование ката­лизирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи. О-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и подвергаются экскреции с мочой и желчью. Глюкурониды, экскретируемые с желчью, в кишечни­ке под влиянием фермента бактерий р-глюкуронидазы превращаются в исходные вещества и повторно всасываются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции (сердечные гликозиды наперстянки, ле-вомицетин).

Сульфатирование характеризуется переносом неорганического суль­фата от 3'-фосфоаденозил-5'-фосфосульфата на гидроксил алифати­ческих спиртов и фенолов при участии фермента цитозоля - сульфо-трансферазы.

Ряд лекарственных средств в малых дозах образуют сульфоконъю-гаты, в больших дозах - глюкурониды.

Ацетилирование представляет собой присоединение уксусной кис­лоты от ацетилкоэнзима А к аминам, гидразинам, сульфаниламидам, катализируемое ацетилтрансферазой цитозоля клеток. Ацетилирован-ные метаболиты плохо растворяются в воде и элиминируются медленно.

Метилирование - перенос метила от S-аденозилметионина на ле­карство под влиянием метилтрансферазы. Это единственная реакция, которая не сопровождается образованием полярных метаболитов.