Фармакокинетика

Глюкокортикостероиды

План лекции

1. Клиническая фармакология глюкокортикостероидов.

2. Клиническая фармакология антигистаминных препаратов.

3. Тактика фармакотерапии бронхиальной астмы.

4. Тактика фармакотерапии астматического статуса.

Для лечения бронхообструктивного синдрома используются ингаляционные и неингаляционные формы глюкокортикостероидов.

Представители группы:

1. ингаляционные формы: беклометазон, будесонид, флунизолид и др.;

2. неингаляционные формы: гидрокортизон, дексаметазон, преднизолон, триамцинолон и др.

Фармакодинамика:

1. понижение гиперреактивности бронхов;

2. блокада активности фосфодиэстеразы и способствование накоплению в гладкомышечных клетках бронхов цАМФ;

3. уменьшение тахифилаксии (пониженной чувствительности) β₂-адренорецепторов бронхов к агонистам и повышение интенсивности их действия;

4. увеличение количества β₂-адренорецепторов и повышение синтеза цАМФ в ответ на их стимуляцию;

5. нормализация соотношения подтипов А₁- и А₂-пуринергических рецепторов на мембранах гладкомышечных клеток бронхов;

6. вызов вазоконстрикции и уменьшение проницаемости сосудов бронхов, расположенных в очаге воспаления;

7. подавление продукции простагландинов тучными клетками, что приводит к уменьшению выработки слизи в бронхах;

8. препятствие миграции нейтрофилов и эозинофилов из сосудов в очаг воспаления;

9. угнетение реакции отсроченной гиперчувствительности за счёт подавления активности Т-лимфоцитов – киллеров.

Показания:

1. парентеральные лекарственные формы (преднизолон, гидрокортизон):

- купирование приступа бронхиальной астмы;

- базисные средства для лечения астматического статуса;

2. пероральные ЛФ (гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон и др.):

- тяжёлые формы течения бронхообструктивного синдрома при неэффективности других видов патогенетической терапии (желательно в минимальных дозах);

3. ингаляционные ЛФ (беклометазон, беклофорт, флунизолид и др.):

- только для лечения хронического обструктивного синдрома (при выраженном бронхоспазме за 5 – 7 минут до ингаляции глюкокортикостероидов производят ингаляцию β₂-адреностимуляторов короткого действия).

Гидрокортизон:

1. при пероральном приёме:

- биодоступность 80 – 90%, т.к. хорошо всасывается в ЖКТ;

- максимальный эффект через 60 минут;

- продолжительность действия 4 – 6 часов (режим приёма 4 раза в сутки);

2. при в/м введении терапевтическая концентрация в крови создаётся через 24 – 48 часов;

3. при в/суставном введении эффект развивается через 6 – 24 часа и продолжается от нескольких дней до нескольких недель;

4. связь с белками плазмы – 90 – 95%;

5. метаболизм в печени, выделение с мочой.

Преднизолон:

1. биодоступность при пероральном приёме – 95 – 100%;

2. максимальный эффект через 1 – 2 часа;

3. продолжительность действия 4 – 6 часов;

4. метаболизм в печени, экскреция с мочой.

Триамцинолон:

1. при пероральном приёме:

- биодоступность – 20 – 30 %;

- максимальная концентрация в крови достигается через 1 – 2 часа и поддерживается 24 часа и более (режим приёма – 1 раз в сутки);

2. при в/м введении максимальная концентрация – через 24 – 48 часов и поддерживается в течение 1 – 6 недель;

3. метаболизируется в печени, выводится с мочой.

Беклометазона дипропионат:

1. при применении аэрозоля оказывает местное действие (распыляется по поверхности бронхов и лёгких), при этом достигает лёгких не более 10 – 20% ЛС;

2. максимальная концентрация в лёгких – через 5 минут;

3. продолжительность действия – 4 – 8 часов;

4. кратность приёма аэрозоля (1 – 2 дозы) – 2 – 4 раза в сутки;

5. в лёгочной ткани беклометазона дипропионат метаболизируется до беклометазона монопропионат, который обладает более выраженным противовоспалительным действием;

6. биодоступность ЛС, попавшего в ЖКТ, не более 15%;

7. метаболизм в печени, экскреция с желчью и мочой.

Будесонид:

1. при ингаляции аэрозоли лёгких достигает до 25% ЛС;

2. продолжительность действия на рецепторы лёгких – 6 – 10 часов;

3. биодоступность из лёгких – 28%, а всосавшего в ЖКТ ЛС – 10%;

4. максимальная концентрация в крови – через 15 – 45 минут;

5. связывание с белками плазмы крови – 88%;

6. до 90% ЛС разрушается в печени, выводится с мочой в неактивном виде;

7. кратность приёма аэрозоля (1 – 4 дозы) – 2 раза в сутки.

Побочное действие:

1. При применении ингаляционных форм:

1. кашель;

2. першение в горле;

3. осиплость голоса;

4. кандидоз ротовой полости;

5. розовые угри на лице;

6. аллергические высыпания на коже век, носа;

7. обострение язвенной болезни желудка и 12 – перстной кишки.

2. Системные побочные эффекты:

1. со стороны ЖКТ: язвенная болезнь желудка и 12 – перстной кишки (реже – толстой кишки), желудочное кровотечение, перфорация желудка и кишечника, панкреатит;

2. со стороны эндокринной системы: подавление гипоталамо - питуитринонадпочечниковой системы, вторичная аменорея, стероидный диабет, прекращение роста у детей;

3. со стороны ССС: артериальная гипертензия, задержка ионов Na⁺ и воды в организме, сердечная недостаточность, аритмии сердца;

4. со стороны ЦНС: психические расстройства, повышение внутричерепного давления, псевдоопухоли мозжечка, судорожные припадки;

5. со стороны костно-мышечной системы: стероидная миопатия, остеопороз, компрессионные переломы позвоночника, асептический некроз головок плечевых и бедренных костей, патологические переломы;

6. метаболические расстройства: гипокалиемия, гипокалиемический ацидоз, гиперлипидемия, ожирение, отрицательный азотистый баланс;

7. офтальмологические расстройства: экзофтальм, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта;

8. иммунные расстройства: иммунодепрессия (повышение чувствительности к инфекциям, замедление регенерации);

9. дерматологические расстройства: атрофия подкожных тканей, истончение и хрупкость кожи, петехии (подкожные капиллярные кровоизлияния), экхимозы (обширные подкожные или подслизистые кровоизлияния).

Противопоказания:

1) для системного применения:

1. гиперчувствительность;

2. язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения;

3. болезнь Иценко-Кушинга;

4. склонность к тромбоэмболии;

5. почечная недостаточность;

6. тяжёлая артериальная гипертония;

7. системные микозы;

8. вирусные инфекции;

9. период вакцинации;

10. активная форма туберкулёза;

11. психические заболевания;

12. беременность;

13. лактация;

2) для ингаляционного применения:

1. гиперчувствительность;

2. активная форма туберкулёза;

3. грибковые инфекции органов дыхания;

4. беременность;

5. лактация.

Взаимодействие с ЛС других групп:

1. нерациональны комбинации глюкокортикортикостероидов с барбитуратами, противосудорожными, антигистаминными ЛС, дигитоксином, левомицитином и изоксазолпенициллинами из-за ускорения их биотрансформации в печени;

2. требует коррекции доза глюкокортикостероидов при комбинации с индукторами их биотрансформации в печени (фенобарбиталом, дифенином, рифампицином);

3. опасны комбинации глюкортикостероидов:

- с НПВС – усиление ульцерогенного действия и развитие желудочно-кишечных кровотечений, а с парацетамолом – кроме того, усиление гепатотоксичности;

- с непрямыми антикоагулянтами (неодикумарин, синкумар, фенилин и др.) - усиление геморрагий;

- с пероральными противодиабетическими ЛС (глибенкламид, глиформин и др.) - развитие гипогликемий;

- с сердечными гликозидами и мочегонными средствами (тиазидные и петлевые диуретики) – развитие гипокалиемии;

- с амфотерицином В – развитие сердечной недостаточности вследствие дилатации камер сердца;

- с анаболическими стероидами – усиление гидрофильности тканей;

1. нельзя смешивать в одном шприце глюкокортикостероиды с гепарином ввиду образования осадка;

2. целесообразны комбинации глюкокортикостероидов с селективными β₂-адреностимуляторами, метилксантинами, ингаляционными М-холинолитиками и стабилизаторами клеточных мембран.

Антигистаминные ЛС (блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов)

Гистамин – медиатор аллергии (местный гормон) локализуется в неактивной форме в тучных клетках (до 90%), в базофилах (до 10%) и в парасимпатических окончаниях гистаминергических нейронах ЦНС (нейромедиатор). Тучные клетки локализуются в основном в местах потенциального повреждения тканей (слизистые оболочки, внутренние поверхности организма, интима кровеносных сосудов, альвеолы). Гистамин высвобождается из тучных клеток и базофилов в ответ на реакцию антиген-антитело при различных патологических состояниях (шок, гипоксия, травма, аллергических реакциях) и взаимодействует с гистаминовыми (Н) рецепторами.

Типы гистаминовых рецепторов:

1. Н₁-гистаминовые рецепторы (гладкие мышцы, эндотелий сосудов, мозг);

2. Н₂-гистаминовые рецепторы (слизистая оболочка желудка, сердечная мышца, мембраны тучных клеток);

3. Н₃-гистаминовые рецепторы (пресинаптические мембраны в ЦНС).

Механизм стимуляции Н₁-гистаминовых рецепторов:

1. сокращение гладкой мускулатуры, в т.ч. бронхов из-за накопления в мышцах ионов Ca⁺⁺;

2. развитие отёка тканей, уменьшение ОЦК и ухудшение кровоснабжения органов и тканей вследствие повышения проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла;

3. жжение, зуд и боль в области кожи;

4. понижение сократимости миокарда предсердий.

Механизм стимуляции Н₁-гистаминовых рецепторов:

1. усиление сократимости миокарда желудочков и тахикардия;

2. увеличение секреции соляной кислоты.

В комплексной терапии бронхообструктивного синдрома используют блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов, которые подразделяются на препараты I и II поколения.

Представители группы:

1. ЛС I поколения (димедрол, супрастин, пипольфен, тавегил, диазолин, дипразин и др.);

2. ЛС II поколения (лоратадин, астемизол, акривастин, терфенадин и др.).

Фармакодинамика:

1. предупреждение развития бронхоспазма;

2. препятствие развитию дилатации сосудистого русла;

3. уменьшение проницаемости стенок сосудов;

4. снижение кожного зуда и др.;

5. помимо этого ЛС обладают:

- димедрол – М-холинолитическим, седативным и местноанестезирующим действием;

- пипольфен – α-адреноблокирующим (понижает АД), М-холинолитическим, седативным и местноанестезирующим действием;

- тавегил, супрастин – М-холинолитическим и седативным действием;

- антигистаминные препараты II поколения – бронхолитическим действием.

Показания:

6. аллергические заболевания: аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, крапивница, отёк Квинке, сывороточная болезнь, поллинозы (сенная лихорадка, насморк сенной, пыльцевая аллергия), аллергические реакции на укусы насекомых;

7. аллергические риниты, конъюнктивиты, дерматиты, сопутствующие атопической бронхиальной астме;

8. пипольфен из-за выраженного центрального действия:

- в качестве снотворного ЛС;

- синдром Меньера;

- хорея и другие болезни ЦНС, сопровождающиеся повышенной проницаемостью сосудов;

- профилактика укачивания.

Антигистаминные ЛС применяются в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома при наличии признаков гиперреактивности гистамина (например, гиперергическая кожная проба с гистамином).