ЛС, влияющие на рецепторный аппарат гладкой мускулатуры бронхов

Фармакокинетика ЛС.

Кромоглициевая кислота, недокромил натрия:

1. Лекарственные формы: жидкость и порошок для ингаляций с применением спинхалера, 2% глазные капли, назальный спрей;

2. Способы введения:

- ингаляционно (90% ЛС после ингаляции оседает в трахее и крупных бронхах и 10% - в мелких бронхах). Для улучшения распределения ЛС в бронхах рекомендуется за 5 – 10 минут до ингаляции вдыхать 1 – 2 дозы β₂-адреностимулятора короткого действия.

- интраконъюнктивально;

- интраназально (80% ЛС абсорбируется в системный кровоток, где до 89% недокромила натрия связывается с белками плазмы).

При пероральном приёме биодоступность низкая.

1. Время эффекта:

- максимальный эффект в первые 2 часа от момента ингаляции;

- длительность эффекта – 5 – 6 часов;

- режим приёма – 4 раза в сутки.

2. Экскреция: в неизменном виде с мочой (50 – 70%) и желчью (30 – 50%).

Особенности фармакокинетики кетотифена:

3. хорошо всасывается в ЖКТ (биодоступность – 50%);

4. максимальная концентрация в крови - через 2 – 4 часа;

5. длительность действия – 12 часов;

6. связь с белками плазмы – 75 – 80%;

7. хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер;

8. биотрансформация происходит в печени;

9. выделяется с мочой и желчью.

Побочное действие ЛС:

1. при ингаляционном способе введения – першение в горле, сухость во рту, кашель, охриплость голоса (профилактика – полоскание рта и горла после ингаляции);

2. развитие бронхоспазма, особенно при применении порошка (профилактика – за 5 -7 минут до ингаляции вдыхание β₂-адреностимулятора короткого действия);

3. аллергические реакции;

4. кетотифен может вызывать вялость, заторможенность, сонливость, мозжечковую атаксию, повышение аппетита, увеличение массы тела, обратимую тромбоцитопению.

Противопоказания:

1. гиперчувствительность;

2. дети до 2 лет;

3. беременность;

4. кормление грудью – для кромоглициевой кислоты.

Взаимодействие с ЛС других групп:

1. кетотифен может усиливать и удлинять действие ЛС, угнетающих ЦНС (не рекомендуется операторам, водителям и т.п.);

2. рационально комбинировать со всеми ЛС, применяемыми для лечения бронхообструктивного синдрома.

Тонус бронхов обусловлен соотношением содержания в гладкомышечных клетках цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) – вызывает бронходилатацию и цГМФ (циклического гуанидинмонофосфата) – вызывает бронхоконстрикцию и регулируется 4 типами рецепторов:

1. α-адренорецепторами (возбуждение их вызывает бронхоспазм, увеличение секреции серозными клетками слизи и высвобождение тучными клетками гистамина);

2. β₂-адренорецепторами (возбуждение их вызывает бронходилатацию и снижение выработки тучными клетками гистамина);

3. М-холинореактивными рецепторами (возбуждение их вызывает бронхоспазм и усиление секреции бронхиальных желез);

4. А₁-пуринергическими рецепторами (при возбуждении – бронхоспазм) и А₂-пуринергическими рецепторами (при возбуждении – бронходилатация).

Таким образом, с целью бронходилатации используются β₂-адреностимуляторы, стимуляторы А₂-пуринергических рецепторов, М-холиноблокаторы, α-адреноблокаторы (практически не применяются из-за незначительной роли в бронхоспазме) и блокаторы А₁-пуринергических рецепторов.

ЛС, стимулирующие α- и β-адренорецепторы

Представители группы: адреномиметик адреналин и симпатомиметик эфедрин.

Фармакодинамика:

1. стимулирование активности фермента аденилатциклазы, в результате чего в гладкомышечных клетках бронхов накапливается цАМФ и бронхи расслабляются;

2. снижение отёка слизистой оболочки бронхов за счёт спазма сосудов, вызываемого стимуляцией α-адренорецепторов сосудов слизистой оболочки;

3. одновременное стимулирование α- и β-адренорецепторов приводит к большому числу побочных эффектов, что ограничивает их применение.

Показания:

1. астматический приступ;

2. лечение бронхоспазма на фоне анафилактической реакции с отёком слизистой бронхов.

Побочное действие:

1. тахикардия;

2. нарушение коронарного кровообращения;

3. повышение АД в малом и большом круге кровообращения;

4. нарушение микроциркуляции;

5. задержка мочи (за счёт стимуляции α₁-адренорецепторов сфинктера мочевого пузыря).

ЛС, стимулирующие β₁- и β₂-адренорецепторы (неселективные β-адреностимуляторы)

Представители группы: изопротеренол, орципреналин сульфат.

Фармакодинамика:

1. стимулирование активности фермента аденилатциклазы, в результате чего в гладкомышечных клетках бронхов накапливается цАМФ и бронхи расслабляются;

2. понижение вязкости мокроты;

3. препятствие бронхоспастическому действию ацетилхолина;

4. блокада высвобождения из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамина, лейкотриенов, фактора хемотаксиса нейтрофилов и др.);

5. повышение сократимости «истощённой» диафрагмы;

6. вследствие стимуляции β₁-адренорецепторов миокарда – улучшение сократимости миокарда, облегчение проводимости по атриовентрикулярному узлу, повышение возбудимости миокарда, вызов тахикардии и увеличение потребности миокарда в кислороде (данное действие ограничивает применение этих ЛС в качестве бронхолитиков). Орципреналин в меньшей степени, чем изопротеренол, способен вызывать тахикардию.

Побочное действие:

1. тахикардия;

2. нарушение коронарного кровообращения.

ЛС, стимулирующие β₂-адренорецепторы (селективные β₂-адреностимуляторы)

Представители группы: сальбутамол, тербуталин, фенотерол, формотерол, сальметерол и др.

Фармакодинамика:

1. расширение дистальных отделов бронхов;

2. уменьшение вязкости мокроты и облегчение её выведения.

Показания:

1. ингаляционные формы:

- купирование бронхоспазма;

- применение перед ингаляционным введением других ЛС с целью бронходилатации;

2. парентеральные формы – купирование бронхоспазма при неэффективности или отсутствии ингаляционных форм;

3. пролонгированные формы – предупреждение астмы физической нагрузки и ночных приступов удушья.

Фармакокинетика:

1. способы введения: пероральный, ректальный, ингаляционный, парентеральный;

2. при пероральном пути введения:

- биодоступность – 40 – 50%;

- максимальный эффект – через 1,5 – 3 часа;

- длительность действия – от 6 – 8 часов (сальбутамол, тербуталин) до 10 – 12 часов (формотерол, сальметерол);

1. при ректальном пути введения сальбутамола максимальная концентрация в крови достигается в течение 60 минут;

2. при ингаляционном способе введения:

- биодоступность со слизистой оболочки лёгких – 10%;

- большая часть ЛС оседает в носовой полости и верхних дыхательных путях, при этом ЛС всасываются в систему ярёмных вен, поступают в правый желудочек и повторно попадают в лёгкие, а дистальных отделов бронхов достигает не более 10 – 20% ЛС;

- частично ЛС проглатываются, всасываются в ротовой полости и ЖКТ и попадают в кровь, вызывая системные побочные эффекты;

- бронходилатационный эффект развивается в течение первых 3 – 5 минут;

- максимальный эффект – через 30 – 60 минут;

1. выводятся ЛС в основном с мочой, а при ингаляционном способе введения – частично лёгкими с выдыхаемым воздухом.

Побочное действие:

1. тремор рук (особенно при применении парентеральных ЛС);

2. гипергликемия (стимуляция β₂-адренорецепторов поджелудочной железы);

3. угнетение родовой деятельности у рожениц (применяются для предупреждения преждевременных родов);

4. синдром «рикошета» - возникновение бронхоспазма за счёт образования активных метаболитов, обладающих β₂-адреноблокирующим действием;

5. синдром «зымыкания лёгкого» - резкое усиление одышки за счёт отёка слизистой оболочки вследствие расширения мелких артериол, кровоснабжающих бронхи мелкого калибра;

6. синдром «немого лёгкого» - появление над поверхностью лёгких при аускультации участков, в которых не проводится дыхание, в результате заполнения мелких бронхов и альвеол транссудатом из плазмы крови;

7. быстрое развитие привыкания ко всем адреностимуляторам.

Противопоказания к применению адреностимуляторов:

1. гиперчувствительность;

2. ИБС;

3. артериальная гипертензия;

4. нарушения ритма сердца;

5. сердечная недостаточность;

6. сахарный диабет;

7. нарушения функции почек;

8. беременность (в качестве бронходилататоров);

9. тербуталин – при кормлении грудью и детям до 12 лет.

Взаимодействие с ЛС других групп:

1. неизбирательные β-адреностимуляторы рационально комбинировать с ЛС других групп, применяемыми для лечения бронхообструктивного синдрома;

2. возможно усиление побочного действия комбинируемых ЛС.