Причины и механизмы аритмогенеза

АРИТМИИ

ТЕМА: КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ.

ЛЕКЦИЯ № 6

Сердечной клетке свойственны три основных электрофизиологических состояния: покой (диастола, или поляризация), активация (деполяризация) и возвращение в состояние покоя (реполяризация). В диастолу (фаза 4) сердечная клетка обладает отрицательным зарядом (80-90 мВ) — потенциалом покоя, который создается за счет разницы концентрации ионов калия внутри и вне клеток. Внутрклеточное содержание ионов калия превышает внеклеточное в 30 раз. В период покоя клеточная мембрана непроницаема для ионов натрия. В фазу активации (фаза 0) потенциал покоя несколько снижается до порогового уровня, а затем быстро становится положительным (30 мВ) за счет быстрого поступления ионов натрия в клетку. Затем клетка возвращается в состояние покоя

Причинами аритмий могут быть: 1) нарушение автоматизма или образования импульса, 2) нарушение проведения импульса, 3) их сочетание.

Нарушение проводимости является более частой причиной возникновения аритмий.

Антиаритмические препараты (класс 1)

Антиаритмические средства (класс 1) угнетают автоматизм синусно-предсердного узла и эктопического водителя ритма, возбудимость волокон Пуркинье и миофибрилл, уменьшают скорость проведения импульса через предсердно-желудочковый узел и волокна Пуркинье. Препараты этой группы вызывают снижение минутного объема сердца и АД, повышение конечного диастолического давления левого желудочка.

Хинидин снижает проницаемость клеточной мембраны и нарушает транспорт ионов калия, натрия и кальция, оказывает антихолинергическое действие и подавляет стимуляцию сердца катехоламинами.

Биодоступность хинидина составляет 70-80%. При приеме препарата до еды максимальная концентрация его в крови достигается через 1-3 ч, после еды — через 3-6 ч. При внутримышечном введении биодоступность препарата составляет 85-90%, время достижения максимальной концентрации в крови 1,5-2 ч.

При внутривенном введении хинидина конечный объем его распределения равен 2,3±0,18 л/кг, период полувыведения — 7,3±0,3 ч, общий клиренс — 3,85±0,33 мл/мин.кг.

Метаболизируется в печени. В неизмененном виде с мочой выводится 20% хинидина (почечный клиренс составляет 4,7 мл/мин.кг), с желчью — 5%.

Замедление выведения хинидина наблюдается при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, гипоальбуминемии, тяжелом поражении почек. У больных с застойной сердечной недостаточностью всасывание хинидина из мышц замедляется в 2 раза, уменьшается также биодоступность препарата при приеме внутрь. Рифампицин, дифенин, фенобарбитал ускоряют биотрансформацию хинидина, в то время как циметидин и метилдопа угнетают его окисление. При применении хинидина в сочетании с дигоксином в обычных дозах наблюдается изменение фармакокинетики (элиминации, распределения и связывания с белками) и повышение его концентрации в крови. Это приводит к развитию нежелательных побочных и токсических эффектов.

Хинидин показан при мерцательной аритмии, особенно после электроимпульсной терапии с целью профилактики рецидивов; трепетании предсердий; пароксизмальной наджелудочковой тахикардии; частой предсердной и желудочковой экстрасистолии; желудочковой тахикардии.

Препарат нельзя применять при повышенной чувствительности к нему, сердечной недостаточности, значительной кардиомегалии, шоке, тромбоэмболии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, интоксикации сердечными гликозидами, предсердно-желудочковой блокаде II-III степени и острых блокадах ножек пучка Гиса.

При лечении хинидином могут наблюдаться артериальная гипотония, асистолия, фибрилляция желудочков, предсердно-желудочковая блокада I-III степени, синусовая брадикардия, анорексия, тошнота, рвота, понос, нарушения слуха, зрения, лихорадка, крапивница, тромбоцитопения, пароксизмальная тахикардия при переходе мерцания в трепетание предсердий с предсердно-желудочковым проведением 1:1.

Существуют препараты хинидина пролонгированного действия: хинидина сульфат (0,3 г), хинидина глюконат (0,33 г), хинидина полигалактозонат (0,275 г), хинидина бисульфат или хинидиндурулес (0,25 г). Их назначают по 1-2 таблетки 2-3 раза в сутки. Кинилентин (хинидина бисульфат) при приеме внутрь почти полностью всасывается в течение часа. Период полувыведения составляет 10 ч, максимальная концентрация достигается через 1 ч.

Новокаинамид (прокаинамид, пронестил) — одно из наиболее эффективных антиаритмических средств I группы. Как и хинидин, подавляет автоматизм эктопических водителей ритма и в меньшей степени синусно-предсердного узла. Новокаинамид замедляет также проводимость, что выражается в уменьшении скорости нарастания потенциала действия (фаза 0) и его амплитуды за счет снижения проницаемости мембран для ионов натрия.

Биодоступность новокаинамида составляет 85%, препарат всасывается из желудка через 15-30 мин, максимальная концентрация его в крови наступает через 1 ч. После внутримышечного введения концентрация достигает максимума через 15-60 мин. Эффективная терапевтическая концентрация в крови составляет 4-10 мкг/мл (потенциально токсическая концентрация — 10 мкг/мл). Эффективность препарата прямо пропорциональна его концентрации в крови.

До 90% новокаинамида выводится с мочой за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции

Фармакокинетика новокаинамида изменяется при нарушении функции почек, сердца, печени. Период полувыведения увеличивается в 3 раза при снижении клубочковой фильтрации до 10 мл/мин, в 2 раза — при снижении минутного объема сердца и поражении печени. У больных сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его следует вводить парентерально. У лиц пожилого возраста дозу новокаинамида необходимо уменьшить.

Новокаинамид применяют внутрь, внутривенно и внутримышечно. Внутривенно вводят в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе хлорида натрия со скоростью 25-50-100 мг/мин или по 100 мг с интервалом 5 мин

Показания к назначению новокаинамида: все виды желудочковых аритмий (за исключением связанных с интоксикацией дигиталисом),пароксизмы мерцания и трепетания предсердий.

При внутривенном введении новокаинамида нередко развивается артериальная гипотония и даже шок, поэтому наготове следует иметь симпатомиметические амины (норадреналин, допамин, мезатон).

Новокаинамид противопоказан при предсердно-желудочковой блокаде II и III степени, острой блокаде ножек пучка Гиса, синусно-предсердной блокаде, выраженной сердечной недостаточности, шоке, повышенной чувствительности к препарату.

Антиаритмические препараты (класс 2)

К этой группе относятся b-адреноблокаторы. Наибольшее распространение в лечении аритмий получили пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан), окспренолол (тразикор), алпренолол (аптин), пиндолол (вискен).

Препараты этой группы уменьшают автоматизм предсердий и желудочков, снижают наклон кривой в фазе 0 трансмембранного потенциала, замедляют предсердно-желудочковую проводимость, уменьшают время реполяризации.

Пропранолол вводят внутривенно по 1 мг в течение 1-2 мин, далее через каждые 25 мин дозу увеличивают на 1 мг до купирования приступа. Общая доза препарата не должна превышать 20 мг. Внутрь его назначают по 10-30 мг 3-4 раза в сутки.

Препараты назначают при наджелудочковой тахикардии, трепетании и мерцании предсердий, аритмиях при синдроме WPW, желудочковой экстрасистолии.

Антиаритмические препараты (класс 3)

Препараты этой группы обладают антиадренергическими свойствами и не влияют на мембраны.

Амиодарон (кордарон) оказывает антиадренергическое действие, увеличивает продолжительность потенциала действия, рефрактерный период в дополнительном пучке, предсердно-желудочковом узле и пучке Гиса.

Метаболизм амиодарона происходит в печени, где от его молекул отщепляется йод. Препарат выводится преимущественно с желчью, в меньшей степени — с мочой. Амиодарон способен кумулироваться в организме.

Амиодарон применяют при пароксизмальных аритмиях. Его вводят в вену медленно по 0,3-0,45 г, а затем капельно в течение 2 ч вводят еще 0,3 г. Повторно внутривенно капельно препарат вводят через 24 ч в дозе 0,45-1,2 г в 5% растворе глюкозы. Внутрь назначают по 0,4-0,6 г/сут в течение 1-2 недель, а затем в поддерживающей дозе (0,2 г/сут) с перерывом 2 дня в неделю.

Амиодарон показан при наджелудочковой аритмии, связанной с возвратом возбуждения, особенно при синдроме WPW, трепетании и мерцании предсердий, желудочковой тахикардии и экстрасистолии.

Препарат противопоказан при синусовой брадикардии, синусно-предсердной и предсердно-желудочковой блокадах, блокадах ножек пучка Гиса, коллапсе, бронхиальной астме, гипер- и гипотиреозе.

Среди побочных явлений следует отметить отложение пигмента в роговой оболочке глаза. При длительном применении кордарона возможно развитие токсического альвеолита, нарушений функции щитовидной железы.

Антиаритмические препараты (класс 4)

К этой группе относят антагонисты кальция.

Верапамил (изоптин, финоптин) селективно тормозит трансмембранный ток кальция внутрь сердечной клетки. Препарат не влияет на скорость деполяризации и реполяризации в предсердии, желудочке и волокнах Пуркинье, уменьшает спонтанную активность синусно-предсердного узла, блокирует циркуляцию импульса при аритмиях, связанных с возвратом возбуждения, несколько снижает сократимость мышечных волокон.

Верапамил применяют внутривенно и внутрь

Верапамил назначают при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, связанной с возвратом возбуждения в области предсердно-желудочкового узла. При такой аритмии препарат более эффективен, чем новокаинамид и b-адреноблокаторы. Препарат назначают также при предсердной экстрасистолии.

Верапамил противопоказан при тяжелой сердечной недостаточности, предсердно-желудочковой блокаде, синдроме слабости синусного узла, артериальной гипотонии, брадикардии. Препарат не следует применять в сочетании c b-адреноблокаторами и дизопирамидом.