2015-01-13
1849
▲ Возбудитель — вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа.
▲ Риск у беременных — 40—60 % беременных серонегативны.
▲ Распространенность — ежегодно в США регистрируют 1500—2000 случаев врожденного герпеса.
▲ Путь передачи — половой, вертикальный, прямой контакт.
▲ Клиника у беременной — эпизод генитального герпеса, бессимптомная инфекция.
▲ Диагностика — клиника, серология, ПЦР.
▲ Влияние на плод — риск вертикальной передачи при первичном эпизоде — 50 %, при рецидиве — 4 %, антенатально — 5 %, интранатально — 90 %, постнатально — 5 %.
▲ Профилактика — кесарево сечение при рецидиве накануне родов.
▲ Лечение — ацикловир, иммуноглобулин, интерфероны (для лечения или предотвращения рецидива заболевания).
Генитальный герпес является вирусным рецидивирующим заболеванием. Существует два типа возбудителей: ВПГ-1 и ВПГ-2. За последние годы возросла заболеваемость генитальным герпесом. Следует отметить, что у 3/4 всех пациенток с генитальным герпесом заболевание протекает без симптомов или нетипично, но в то же время выделение вируса происходит. Заражение полового партнера обычно происходит во время бессимптомного рецидива заболевания. В 90 % случаев подтвержденного неонатального герпеса на момент родов у матери отсутствуют симптомы генитального герпеса.
Возбудителем генитального герпеса чаще всего служит вирус простого герпеса 2-го типа. В 15 % случаев заболевание обусловлено ВПГ 1-го типа. Оба вируса передаются контактным путем. Анамнестические указания на герпес имеются у 5 % беременных. Серологические исследования показали, что антитела к ВПГ 2-го типа обнаруживаются у 20—40 % населения. Благодаря этому снижается риск первичной ВПГ-инфекции во время беременности и ее передачи новорожденному. У дискордантных пар, в которых женщины серонегативны, высок риск первичной инфекции у беременной. Частота генитального герпеса среди женщин выше, чем среди мужчин. Женщины приблизительно в 4 раза более восприимчивы к этой инфекции по сравнению с мужчинами. Передача вируса осуществляется посредством слюны, спермы, цервикального секрета или контакта с герпетическими поражениями кожи и слизистых оболочек. Вирус попадает на слизистую оболочку или поврежденную кожу, где в последующем происходит его первая репликация. Далее вирус ретроградным аксональным транспортом проникает в ядро заднего рога спинного мозга, реплицируется и входит в латентную фазу.
Клиника. При заражении половым путем первичной герпетической инфекцией после 4— 5 дней инкубационного периода на коже и слизистой оболочке половых органов появляются эритематозные папулы, которые трансформируются в пузырьки различного диаметра. Через 2— 3 сут пузырьки вскрываются с образованием болезненных эрозий, которые через неделю подсыхают. С момента появления первых пузырьков в течение 12 дней может быть выявлен вирус. Помимо болей, нередко наблюдаются зуд, выделения из влагалища и мочеиспускательного канала, а также дизурия. Паховые лимфатические узлы часто увеличены с обеих сторон, и у 2/3 первично инфицированных пациенток развиваются такие симптомы, как недомогание, субфебрильная
температура и миалгии. В 10—15 % случаев возможно развитие синдрома острой задержки мочи и более чем в 25 % случаев — асептического менингита. Грибковые суперинфекции изъязвлений, обусловленных герпесом, не редки и могут увеличить продолжительность заболевания. Бактериальная суперинфекция развивается в основном только у пациенток с сопутствующим микозом. В связи с тем что приблизительно половина женщин с первичным генитальным герпесом раньше уже перенесли ВПГ-1-инфекцию, клиническое течение первичного генитального герпеса у них выражено слабее. Заболевание заканчивается самостоятельно через 7—10 сут, часто наблюдаются рецидивы. Вирус переходит в латентное состояние в пояснично-крестцовых сенсорных узлах и периодически реактивируется, что может привести к распространению заболевания даже при отсутствии клинических проявлений. Клинически первичный генитальный герпес может быть истинной первичной инфекцией либо лишь первичным эпизодом уже имеющейся инфекции в зависимости от серологического ВПГ-1 и/или ВПГ-2-статуса. Возвратную инфекцию провоцирует раздражение нерва или обусловливает механизм, который может запускаться под действием физических, нейроэндокринных или иммунологических факторов. Вирусы простого герпеса, подвергнутые такому сильному воздействию, транспортируются через клетки узлов к покровному эпителию и инфицируют слизистые оболочки или кожу при картине продуктивной инфекции. После исчезновения герпетических высыпаний выделение вируса продолжается около 7 дней, однако если частота рецидивов у женщины достигает 10—12 в год, то возможно более длительное выделение вируса. Важно также отметить, что выделение вируса начинается за 3— 4 дня до появления высыпаний, что не исключает возможности заражения полового партнера в этот период. Инфицирование и ВПГ-1, и ВПГ-2 приводит к идентичном первичному заболеванию, однако частота последующих рецидивов заболевания выше при инфицировании ВПГ-2.
При первичном заражении беременная может выделять вирус в течение 8—100 сут. Клинические проявления в этом случае отсутствуют, хотя иногда на фоне присущей беременности иммуносупрессии могут возникать по-настоящему тяжелые эпизоды первичного генитального герпеса. Генитальный герпес у беременной более часто рецидивирует, чем вне беременности, хотя также может быть нераспознан (клинически проявляется как рецидивирующий кандидоз). Заболевание, особенно первичная ВПГ-2-инфекция у матери без наличия ВПГ-1-антител, может обусловить высокую частоту преждевременных родов. Внутриутробная инфекция в I триместре беременности может окончиться самопроизвольным выкидышем. Описан также врожденный герпес, проявляющийся микрофтальмией и хориоретинитом. Возвратный генитальный герпес, у 2/3 беременных протекающий бессимптомно, только в 1—5 % случаев ведет к неонатальной инфекции. Причина этого, помимо защиты материнскими IgG-антителами, заключается в небольшом количестве вирусов и укороченном по времени выделении вирусов по сравнению с первичной инфекцией.
В связи с нарастающей на фоне гестационного процесса иммуносупрессией с увеличением срока беременности наблюдается увеличение как частоты рецидивов, так и частоты бессимптомного выделения вируса. К моменту родов у 2— 5 % серопозитивных матерей диагностируются рецидивы генитального герпеса, а асимптомное вирусоносительство может достигать 20 % при исследовании методом ПЦР.
В 90 % случаев неонатального герпеса новорожденный инфицируется во время родов при непосредственном контакте с инфицированным генитальным секретом матери. При рецидивирующей инфекции риск передачи инфекции плоду антенатально невелик, так как неповрежденная плацента является надежным барьером на пути распространения вируса. Приблизительно в 5 % инфицирование происходит антенатально (или по типу восходящей инфекции, или трансплацентарно). Однако при нарушении маточно-плацентарного барьера риск внутриутробного инфицирования возрастает в несколько раз. Еще в 5 % случаев речь идет о постнатальной инфекции, обусловленной социальными контактами, например, когда мать с лабиальным герпесом целует ребенка или новорожденный инфицируется через грудное молоко при виролактии.
Входными воротами для инфекции у ребенка являются глаза и носоглотка. Риск инфицирования возрастает, когда к моменту родов у матери нет достаточного защитного уровня противовирусных антител, что наблюдается при первичном заражении на поздних сроках беременности. Риск вертикальной трансмиссии вируса к моменту родов составляет при первичной инфекции с клиническими проявлениями 50 %, первичная инфекция с бессимптомным течением — 40 %, первый эпизод непервичной инфекции — 33 %, рецидив генитального герпеса с клиническими проявлениями — 3 %, рецидивирующая бессимптомная инфекция — 0,05 %. Первичные симптомы неонатального герпеса обычно неспецифичны, поэтому проходит несколько дней для подтверждения диагноза и начала адекватной терапии.
Диагностика. В целом диагноз устанавливают по клинической картине. Герпес половых органов можно заподозрить при появлении характерных высыпаний. Для идентификации вируса применяют метод ПЦР. При помощи специфических тестов на антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2 можно доказать первичную герпетическую генитальную инфекцию по результатам сероконверсии. В течение 1— 2 нед относительно медленно повышаются титры IgG-антител, что не всегда происходит с титрами IgM- и IgA-антител. При возвратном герпесе с клиническими симптомами или без таковых антитела часто ведут себя обычно, поэтому в диагностическом плане они ценности не представляют. В сомнительных случаях реактивации герпеса необходимо проводить ПЦР-диагностику.
Лечение и профилактика. Вне беременности для лечения герпеса половых органов применяют ацикловир. Он уменьшает продолжительность как первичной инфекции, так и рецидивов. Беременную с генитальным герпесом нужно информировать о риске передачи ВПГ-инфекции плоду и о возможности кесарева сечения. Во время беременности противовирусная терапия назначается лишь при развитии тяжелой формы генитального герпеса. Тем не менее лечение должно проводиться и быть направлено на профилактику рецидивирования и антенатального инфицирования плода (внутривенный иммуноглобулин, некоторые иммуностимуляторы, гомеопатические средства). При первичном обращении необходимо расспросить женщину о наличии у нее и партнера симптомов генитального герпеса. Выделение вируса во время беременности при указании на ВПГ-инфекцию в анамнезе не нужно, так как корреляции между выделением вируса во время беременности и обнаружении вируса накануне родов не отмечается. Поэтому ПЦР-диагностика на наличие антигена ВПГ в шеечном канале должна проводиться накануне родов (37—38 нед) для решения вопроса о назначении противовирусной терапии и выборе метода родоразрешения, а также во время беременности для подтверждения диагноза ВПГ-инфекции при первичном проявлении генитального герпеса. Также проводятся исследования уровня противогерпетических антител в крови у беременной и партнера при первичном обращении к врачу с целью выявления дискордантных пар и оценки выраженности инфекции у беременной.
При выявлении дискордантной пары либо при наличии у партнера часто рецидивирующей активной инфекции рекомендуется безопасный секс (использование презерватива) или назначение непрерывной супрессивной терапии партнеру на весь период беременности. Применение внутривенного иммуноглобулина (25 мл внутривенно капельно через день 3 раза, 3—4 курса за беременность) имеет положительный эффект на течение герпетической инфекции.
Схема лечения генитального герпеса во время беременности следующая.
1. Лечение в I триместре:
• противовирусная терапия: только при диссеминированной ВПГ-инфекции — ацикловир внутривенно капельно;
• иммунокоррекция: нормальный человеческий иммуноглобулин 25 мл внутривенно капельно 3 раза через день;
• местная терапия: анилиновые красители (бриллиантовый зеленый);
• контроль: через 4 нед — цервикальный соскоб на ВПГ (ПЦР).
2. Лечение во II триместре:
• противовирусная терапия: только при диссеминированной ВПГ-инфекции — ацикловир внутривенно капельно;
• иммунокоррекция: нормальный человеческий иммуноглобулин 25 мл внутривенно капельно
3 раза через день, свечи «Виферон-1» 2 раза в сутки ректально 10 дней;
• местная терапия: крем «Ацикловир» до 6— 8 раз в сутки;
• контроль: через 4 нед — цервикальный соскоб на ВПГ (ПЦР).
3. Лечение в III триместре:
• противовирусная терапия: ацикловир по 200 мг
4 раза в сутки 2—3 нед;
• иммунокоррекция: нормальный человеческий иммуноглобулин 25 мл внутривенно капельно 3 раза через день, свечи «Виферон-2» 2 раза в сутки ректально 10 дней;
• местная терапия: крем «Ацикловир» до 6— 8 раз в сутки;
• контроль: через 4 нед — цервикальный соскоб на ВПГ (ПЦР).
Для уменьшения числа кесарева сечения по причине генитального герпеса можно рекомендовать супрессивную терапию ацикловиром накануне родов, рекомендуемые дозы ацикловира обеспечивают высокую степень безопасности для плода. Лечение беременных в III триместре дозами ацикловира по 200 мг 4 раза в сутки в течение 2—3 нед перед родами значительно сокращает число оперативного родоразрешения. Такая терапия тем более оправдана, что ВПГ-диагностика накануне родов не всегда может быть быстро осуществлена, и нередко врач получает результаты исследования уже после состоявшихся родов.
Кроме применения ацикловира, в родах всем роженицам с генитальным герпесом рекомендуется обработка половых путей противовирусными препаратами (раствор полудана), ограничение числа влагалищных исследований в родах и запрещение использования любых акушерских операций (амниотомия, наложение электродов на головку плода и так далее). При осмотрах беременных в III триместре и рожениц обязательно проверяют, нет ли характерных высыпаний на половых органах. Беременных со свежими высыпаниями родоразрешают путем кесарева сечения. Показаниями к кесареву сечению также являются:
• первичное инфицирование женщины в последний месяц беременности (отсутствие в крови защитного уровня противогерпетических антител);
• наличие высыпаний генитального герпеса накануне родов;
• выделение ВПГ из канала шейки матки накануне родов;
• тяжелое течение рецидивирующей герпетической инфекции с наличием резистентности к препаратам ацикловира;
• преждевременное излитие околоплодных вод (более 8 ч безводного промежутка) при указании в анамнезе на наличие высыпаний ВПГ или бессимптомного выделения ВПГ в последний месяц беременности.
За 10—14 дней до проведения кесарева сечения также назначают ацикловир в супрессивных дозах, так как даже оперативные роды полностью не предотвращают интранатального заражения плода ВПГ-инфекцией. В случае же проведения влагалищного родоразрешения при всех вышеперечисленных условиях новорожденным сразу после рождения назначают лечебные дозы ацикловира внутривенно. Ребенка изолируют до выздоровления матери, для исключения инфекции новорожденного наблюдают в течение 12— 14 сут. Если нельзя исключить заражение ребенка в родах, у новорожденного проводят серологические исследования методом ПЦР, анализ мочи и кала, а также отделяемого из глаз и зева. В послеродовом периоде рекомендуется обязательное грудное вскармливание новорожденных вне зависимости от вида герпетической инфекции у матери, так как грудное молоко является источником противогерпетических антител, даже при выявлении в нем антигена ВПГ.
Исходы перинатального инфицирования. При первичном генитальном герпесе во время беременности — 50 % детей, а при рецидивах герпеса только 5 % детей рождаются с признаками очагового или генерализованного герпеса. Частота неонатального герпеса, по разным данным, составляет от 1:2500 до 1:60 000 живорожденных. Проявления неонатального герпеса выражены в различной степени. Самая низкая степень классифицируется как локализованная форма с поражением кожи, глаз и рта (20—40 % случаев неонатального герпеса, без лечения у 50—70 % новорожденных может перейти в генерализованную форму или в энцефалит, часто имеет рецидивирующее течение на 1-м году жизни). Более отягощенной формой является поражение ЦНС — герпетический энцефалит (около 30 % неонатального герпеса, начало клинических признаков — на 2—3-й неделе жизни, у 40—60 % больных отсутствуют специфические высыпания на коже и слизистых оболочках). При развитии энцефалита летальность составляет 50 %, у выживших детей велик риск развития дальнейших нарушений со стороны ЦНС. Наилучший прогноз наблюдается при локализованной форме, только 7з детей страдают в дальнейшем от неврологических и других осложнений. И третья, самая тяжелая форма — диссеминированное заболевание с вовлечением многих органов, таких как печень, легкие, различные железы и головной мозг (составляет около 20—50 % случаев неонатального герпеса, начало — на 5— 10-й день жизни, клинические симптомы неспецифичны и напоминают неонатальный сепсис). При этой степени тяжести заболевания смертность повышается до 90 %, а выжившие дети имеют те или иные осложнения. При наличии ВПГ-1 прогноз для жизни и здоровья лучше, чем при ВПГ-2-инфекции. ВПГ-1-инфекция обычно проявляется в виде локализованной формы неонатального герпеса. ВПГ-2 чаще вызывает развитие диссеминированной формы инфекции и герпетического энцефалита.
Для профилактики развития перинатального герпеса всем новорожденным от матерей с генитальным герпесом сразу после рождения необходимо исследовать пуповинную кровь на наличие ВПГ в крови, а также определить титр противогерпетических антител и сравнить с таковым у матери. При выявлении у ребенка антигена ВПГ или антител IgM, а также при превышении уровня антител IgG у матери следует диагностировать неонатальный герпес и начать проводить противогерпетическую и иммуностимулирующую терапию (иммуноглобулин). Терапию неонатального герпеса проводят ацикловиром в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 8 ч в течение 10 дней, ребенка обязательно госпитализируют.
При развитии у ребенка в первые 6 нед жизни симптомов энцефалита или септицемии при наличии герпетичекой инфекции у матери всегда надо заподозрить неонатальный герпес и проводить соответствующие исследования. Кроме того, даже при отсутствии лабораторного и клинического подтверждения неонатального герпеса в возрасте 1 мес необходимо повторить исследования на обнаружение ВПГ и определение титра IgM и IgG в крови ребенка. В случае обнаружения IgM или 3—4-кратного возрастания титра IgG следует также диагностировать неонатальный герпес.
При подтверждении перинатального герпеса на протяжении 3 нед проводится непрерывная терапия путем внутривенного введения ацикловира независимо от формы герпеса. При правильном назначении терапии летальность от диссеминированной формы инфекции составляет 50%, при герпетическом энцефалите — 14 % и не отмечается при локализованной форме инфекции.
Таким образом, при перинатальном герпесе можно выделить следующие основные положения.
1. При первичном герпесе у беременной манифестация перинатального герпеса происходит в 50 % случаев.
2. При рецидивирующем герпесе у беременной манифестация перинатального герпеса происходит в 5 % случаев.
3. Отмечаются следующие клинические формы перинатального герпеса:
а) локальная форма с поражением кожи и слизистых оболочек (кожа, глаза, ротовая полость);
б) локальная форма с поражением ЦНС (энцефалит);
в) диссеминированная форма (гепатит, энцефалит, пневмония).
Профилактика вертикальной передачи ВПГ-инфекции:
• всех беременных во время первого посещения следует опросить, был ли у них или у их партнеров когда-нибудь генитальный герпес;
• при отсутствии эпизодов генитального герпеса рекомендуется использование презерватива во время половых контактов во время беременности и воздержание от половых контактов во время рецидива заболевания у партнера;
• беременную следует предупредить о риске заражения ВПГ-1 в результате орогенитальных контактов;
• накануне родов необходимо провести тщательный осмотр наружных половых путей с целью исключения клинических признаков герпетической инфекции;
• в постнатальном периоде следует ограничить контакт с персоналом, родственниками с активным лабиальным герпесом в связи с потенциальной передачей вируса новорожденному.
Таким образом, основными положениями профилактики перинатального герпеса являются:
1. Выявление беременных с риском вертикальной передачи ВПГ:
• лабораторное подтверждение генитальных поражений у женщин, планирующих беременность;
• герпетический серологический статус беременных;
• тщательное клиническое исследование родовых путей для выявления возможных очагов герпеса.
2. Ведение беременности и родов при риске вертикальной передачи:
• у женщин с первичным эпизодом герпеса менее чем за 6 нед до родов необходимо плановое кесарево сечение;
• с 36 нед беременности возможно применение ацикловира в супрессивных дозах;
• диссеминированная и тяжелая первичная материнская инфекция требует терапии ацикловиром независимо от срока беременности;
• вопрос о проведении кесарева сечения при реактивации инфекции должен решаться индивидуально.
3. Ведение новорожденных при риске вертикальной передачи ВПГ:
• при естественных родах и наличии проявлений генитального герпеса у матери новорожденные подлежат дополнительному обследованию и проведению профилактической терапии ацикловиром.
7.5.3. Цитомегаловирусная инфекция
▲ Возбудитель — цитомегаловирус.
▲ Риск у беременных — 10—50 % беременных серонегативны.
▲ Распространенность врожденной ЦМВ-инфекции — 0,2—2,5 % новорожденных.
▲ Путь передачи — контакт с биологическими жидкостями больного, половой путь.
▲ Клиника у беременной — в 20 % случаев возникают неспецифические симптомы вирусной инфекции (лихорадка, фарингит, лимфаденопатия).
▲ Диагностика — серология (обнаружение IgM или значительное повышение титра IgG), ПЦР.
▲ Вертикальная передача при первичной ЦМВ-инфекции — 30—50 %, при вторичной — 2 %, пути вертикальной передачи — антенатальный (трансплацентарно, восходящий путь), интранаталъный (восходящий путь), постнатальный (с грудным молоком).
▲ Влияние на плод — у 90 % новорожденных симптоматика на момент рождения отсутствует, в дальнейшем у 5—20 % выявляют глухоту и другие поражения органов чувств.
▲ Профилактика — вакцины не существует.
▲ Лечение — специфическое лечение отсутствует.
Цитомегаловирус — типичный представитель оппортунистических инфекций человека, клинические проявления при которых манифестируют только на фоне иммунодефицитных состояний. ЦМВ — представитель семейства герпесвирусов, вызывающий широко распространенную в популяции латентно текущую инфекцию. Постнатально передача инфекции происходит контактным, воздушно-капельным или половым путем при соприкосновении со слюной, спермой и генитальным секретом. Из-за низкой концентрации вируса в выделениях и из-за лабильности возбудителя для передачи инфекции необходим длительный и близкий физический контакт.
Антитела к ЦМВ имеются у 50—95 % женщин детородного возраста, доля серопозитивности зависит от возраста, социального статуса, уровня материального благополучия и сексуальной активности. В то же время реальная частота врожденной ЦМВ-инфекции среди новорожденных детей не превышает 0,2—2,5 %. Объясняется это тем, что риск инфицирования плода, тяжесть и прогноз заболевания при врожденной ЦМВ-инфекции зависят не столько от наличия вируса в организме матери, сколько от активности инфекционного процесса в период беременности.
Таблица 7.2. Риск инфицирования плода при различных вариантах течения ЦМВ-инфекции в период беременности
| Вариант течения ЦМВ-инфекции во время беременности | Наличие вирусемии | Антигены ЦМВ | Анти-ЦМВ-антитела | Риск инфицирования плода |
| Латентный | Нет | Не обнаруживаются | IgG | Крайне низкий |
| Персистирующий | » | Обнаруживаются | » | До 2% |
| Реактивированный | Есть | » | Нарастают IgG, возможно появление IgM | До 8% |
| Первичный | » | » | IgM, постепенное нарастание низкоавидных IgG в парных сыворотках | До 50% |
При антенатальном инфицировании плода в подавляющем большинстве случаев имеет место трансплацентарный путь передачи ЦМВ. При интранатальном инфицировании вирус поступает в организм за счет аспирации или заглатывания инфицированных околоплодных вод и/или инфицированных секретов родовых путей матери.
Наибольший риск внутриутробного ЦМВ-инфицирования плода и развития тяжелых форм заболевания отмечается в тех случаях, когда беременная женщина переносит первичную ЦМВ-инфекцию. Частота ее у женщин во время беременности не превышает 1 %. Внутриутробное инфицирование плода цитомегаловирусом у женщин с первичной ЦМВ-инфекцией достигает 30—50 %. При этом у 5—18 % инфицированных детей отмечается манифестная врожденная ЦМВ-инфекция, характеризующаяся тяжелым течением и нередко заканчивающаяся летально. Среди выживших детей у большинства в дальнейшем сохраняются серьезные осложнения, приводящие к инвалидизации и значительно снижающие качество жизни.
При вторичной инфекции в период беременности (реактивация латентно персистирующей ЦМВ-инфекции или инфицирование новым штаммом вируса серопозитивной женщины) риск инфицирования плода и развития тяжелых форм врожденной ЦМВ-инфекции существенно ниже. Это обусловлено тем, что у женщин, перенесших первичную инфекцию до беременности, в подавляющем большинстве случаев сформировался эффективный анти-ЦМВ-иммунитет. Поэтому при развитии вторичной ЦМВ-инфекции во время беременности факторы специфического иммунитета матери обеспечивают действенную защиту плода от инфицирования и развития тяжелой цитомегаловирусной инфекции. В результате этого риск внутриутробного инфицирования цитомегаловирусом при вторичной ЦМВ-инфекции во время беременности не превышает 2 %. В то же время даже при бессимптомном течении врожденной ЦМВ-инфекции у 5—17 % детей в дальнейшем могут отмечаться различные нарушения здоровья.
Зависимость риска инфицирования плода от варианта течения ЦМВ-инфекции представлена в табл. 7.2.
При постнатальной инфекции инкубационный период составляет от 3 до 8 нед. После проникновения вируса через слизистую оболочку респираторных или половых путей и его локального размножения наступает фаза вирусемии. При этом свободный вирус или вируссодержащие лейкоциты поражают основные органы-мишени: почки, слюнные железы, сердце, респираторные и половые пути, печень с последующим размножением в фибробластах, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Первичную инфекцию ограничивают клеточные иммунные реакции и образование гуморальных антител. Главным местом латентного пребывания вируса считаются макрофаги. Попав в организм человека, ЦМВ размножается и выделяется из него на протяжении недель, месяцев (при инфицировании взрослого) и даже лет (при заражении ребенка). Проникая в лимфоциты, он сохраняется в организме человека на протяжении всей его жизни и поэтому может передаваться при переливании крови или трансплантации органов. Время от времени происходит реактивация вируса, сопровождающаяся его выделением из организма хозяина через мочеполовые и дыхательные пути, с молоком и слюной. При этом в большинстве случаев реактивация ЦМВ-инфекции у взрослых людей с нормальным состоянием иммунной системы происходит бессимптомно. Особый тропизм ЦМВ проявляет к слюнным железам, поэтому часто передается при поцелуях («поцелуйная болезнь»). Существует корреляция между сексуальной активностью и ЦМВ-инфицированием.
Клиника. Большинство женщин, инфицирующихся ЦМВ во время беременности, не имеют каких-либо клинических симптомов заболевания, и лишь у некоторых оно проявляется в виде гриппоподобного или мононуклеозоподобного синдрома. Сочетание гриппоподобного синдрома с лимфаденопатией и гепатоспленомегалией у беременных женщин всегда подозрительно в отношении первичной ЦМВ-инфекции.
Диагностика. Ввиду широкого распространения инфекции и бессимптомного ее течения сегодня всем беременным женщинам, встающим на учет в женской консультации, проводятся скрининговые обследования на ЦМВ-антитела.
У серонегативных женщин с симптомами первичной инфекции проводят повторные исследования через 3—4 нед для подтверждения сероконверсии. При подозрении на внутриутробное инфицирование в I триместре у беременных с первичной инфекцией в 20—22 нед может быть произведен амниоцентез для подтверждения диагноза (ПЦР на ЦМВ) и кордоцентез с целью выявления IgM у плода.
Культивирование вируса является золотым стандартом для диагностики ЦМВ-инфекции. Метод ПЦР наиболее чувствителен для обнаружения малых количеств ДНК ЦМВ. Образцы можно взять из различных очагов, включая носоглотку, шейку матки, мочеиспускательный канал, а также мочу, сперму, слюну, слезную жидкость, кал и кровь. Тем не менее выявление вируса не указывает на характер инфекции (первичная или хроническая). Для этого необходимо проведение серологических исследований с определением титра антител класса G и М.
Выявление IgM указывает на первичную острую инфекцию или на реактивацию латентной инфекции либо реинфекцию новым штаммом ЦМВ при одновременном выявлении достаточного титра IgG.
Для подтверждения первичной инфекции через 3—4 нед необходимо повторное исследование сыворотки на наличие антител: при первичной инфекции происходит появление IgG на фоне IgM в повторных образцах при обнаружении в первичном образце лишь IgM. Наличие возрастающего уровня IgG в парных сыворотках без обнаружения IgM указывает на реактивацию латентной инфекции. Выявление незначительного количества IgG свидетельствует о перенесенной ранее инфекции, но не указывает на реактивацию в настоящее время.
Информация об иммунном ответе плода на внутриутробную инфекцию ограничена. При сроке 15—20 нед уже имеются защитные клеточные реакции. Образование вирусспецифичных IgM-антител возможно с 10—13 нед, IgG — с 16 нед, IgA — с 30 нед.
У новорожденных с ЦМВ-инфекцией вирус выделяется с мочой и из зева в течение многих месяцев. Образование IgM происходит только в 60-70 % случаев ВУИ.
Риск внутриутробного заражения при первичной инфекции у матери составляет 40 %, при реактивации инфекции — 2 %. При этом у 10 % пренатально инфицированных новорожденных наблюдается тяжелая симптоматика: микроцефалия, умственная отсталость, хориоретинит, глухота, внутричерепные кальцификаты и гепатоспленомегалия. Врожденная инфекция может протекать бессимптомно, однако в дальнейшем у 5—20 % инфицированных детей развиваются неврологические нарушения, тугоухость и снижение зрения.
Пренатальная диагностика. В ранние сроки беременности (на 11—19-й неделе) исследуют ворсины хориона и околоплодные воды, в более поздние сроки беременности (на 22—23-й неделе и позже) тестируют фетальную кровь и амниотическую жидкость. Пренатальную диагностику проводят беременным женщинам с сероконверсией, а также на основании необычных данных УЗИ. Решающим для сохранения или прерывания беременности являются все же необычные данные УЗИ при позитивных тестах на вирус в фетальной крови, околоплодных водах и позитивный тест на IgM к ЦМВ в фетальной крови. У новорожденных от женщин с подозрением на ЦМВ-инфекцию необходимо определять вирус в моче, слюне или секрете из зева на 1—2-й неделе. Следует учитывать, что при врожденной ЦМВ-инфекции IgM-антитела в 35 % случаев могут отсутствовать при рождении.
Риск первичного инфицирования во время беременности составляет около 1 %, но отличается в зависимости от распространения вируса в том или ином регионе. У беременных с острой ЦМВ-инфекцией и реактивацией латентной ЦМВ-инфекции велика вероятность самопроизвольного выкидыша, неразвивающейся беременности и внутриутробной смерти плода на более поздних сроках гестации.
Вертикальная передача ЦМВ возможна антенатально (трансплацентарно), интранатально и постнатально (через грудное молоко). Вирус часто обнаруживается в цервикальных мазках серопозитивных женщин, 40 % новорожденных от женщин, выделяющих вирус накануне родов, становятся вирусоносителями в период новорожденное™, В 30 % наблюдений ЦМВ выделяется в грудное молоко серопозитивных женщин, и считается, что очень часто инфицирование новорожденных связано именно с этим путем передачи инфекции. Однако если ВУИ плода связано с риском развития его поражения, то интранатальное и постнатальное инфицирование, как правило, не несет с собой угрозы для жизни и здоровья новорожденных вследствие достаточного переданного матерью титра противовирусных антител, за исключением недоношенных детей и детей с различными «иммунодефицитами».
При первичном заражении беременной внутриматочная инфекция обусловлена вирусемией. Инфицируются эндотелиальные клетки сосудов плаценты и фибробласты хориона, затем вирус через фетальное кровообращение попадает в органы-мишени. Распространение вируса к плоду может происходить и через амниотическую жидкость. При возвратной инфекции также нужно учитывать персистенцию вируса в эндометрии, в трубах и восходящую инфекцию. Интранатальное заражение происходит при прохождении в родах через инфицированный секрет. Ранняя постнатальная инфекция в первую очередь бывает связана с инфицированием при кормлении грудью.
Первичная ЦМВ-инфекция диагностируется редко из-за нехарактерной симптоматики или субклинического течения. До сих пор первичную ЦМВ-инфекцию можно точно диагностировать только с помощью сероконверсии. Для определения реактивации ЦМВ-инфекции выявляют ДНК вируса в моче и цервикальном мазке методом ПЦР.
Лечение. К сожалению, в связи с невозможностью противовирусного лечения во время беременности (необходимые дозы ацикловира весьма велики для подавления ЦМВ и могут быть токсичны для плода, ганцикловир не разрешен для лечения во время беременности) и асимптоматичностью течения инфекции необходимо лишь наблюдение таких пациенток с целью выявления признаков ВУИ плода.
Возможно применение внутривенного нормального или специфического иммуноглобулина, некоторых иммуностимуляторов (спленин, дибазол) для поддержания системы иммунитета и уменьшения распространения вируса. При выявлении пороков развития плода с учетом желания женщины ей должно быть предложено прерывание беременности на любом сроке.
Схема лечения ЦМВ-инфекции во время беременности следующая.
1. Лечение в I триместре:
• противовирусная терапия: только при диссеминированной ЦМВ-инфекции — ацикловир внутривенно капельно;
• иммунокоррекция: цитотект, нормальный человеческий иммуноглобулин 25—50 мл внутривенно капельно 3 раза через день;
• контроль: через 4 нед — цервикальный соскоб на ЦМВ (ПЦР).
2. Лечение во II триместре:
• противовирусная терапия: только при диссеминированной ЦМВ-инфекции — ацикловир внутривенно капельно;
• иммунокоррекция: цитотект, нормальный человеческий иммуноглобулин 25—50 мл внутривенно капельно 3 раза через день, свечи «Ви-ферон-1» 2 раза в сутки ректально 10 дней;
• контроль: через 4 нед — цервикальный соскоб на ЦМВ (ПЦР).
3. Лечение в III триместре:
• противовирусная терапия: ацикловир 200 мг 4 раза в сутки 2—3 нед;
• иммунокоррекция: цитотект, нормальный человеческий иммуноглобулин 25—50 мл внутривенно капельно 3 раза через день, свечи «Ви-ферон-2» 2 раза в сутки ректально 10 дней;
• контроль: через 4 нед — цервикальный соскоб на ЦМВ (ПЦР).
Специального ведения родов не предусматривается. Даже женщинам, активно выделяющим вирус во время беременности, родоразрешение через естественные родовые пути не является противопоказанным, так как нет явных преимуществ родов путем кесарева сечения (процент инфицирования примерно одинаков). Кроме того, интранатальное заражение не несет с собой угрозы для жизни и здоровья ребенка по сравнению с внутриутробным заражением ЦМВ. Однако все же целесообразно в родах проводить обработку родовых путей противовирусными препаратами (раствор полудана).
Врожденная ЦМВ-инфекция. Для подтверждения диагноза врожденной ЦМВ-инфекции необходимо исследовать пуповинную кровь на наличие ЦМВ в крови, а также определить титр антител (IgM, IgG) к ЦМВ и сравнить с таковым у матери. При выявлении у ребенка ЦМВ либо антител класса М, а также превышении антител класса G у матери следует диагностировать неонатальную ЦМВ-инфекцию. Также исследуют слюну, мочу и соскоб с конъюнктивы методом ПЦР на ДНК ЦМВ в течение первых 3 нед жизни новорожденного и еще раз через месяц вместе с IgM и IgG к ЦМВ.
Риск вертикальной передачи вируса к плоду при первичной ЦМВ-инфекции во время беременности составляет 30—40 %. При этом риск поражения плода выше при инфицировании женщины на ранних сроках беременности. Из этих инфицированных у 5—10 % имеются клинические проявления инфекции и у 2—4 % детей отмечаются те или иные пороки развития.
Трансплацентарное инфицирование в I триместре приводит к порокам ЦНС (микроцефалии, гидроцефалии, кальцинатам в головном мозге), хориоретинитам, блокаде проводящих путей сердца, деформации ушных раковин.
Инфицирование на более поздних сроках может приводить к развитию прогрессирующей желтухи новорожденных, геморрагическому синдрому, гепатоспленомегалии, пневмонии, ЗВУР плода.
В дальнейшем у этих детей велика вероятность развития нарушений слуха, эпилепсии, задержки умственного и психомоторного развития, атрофии зрительного нерва, различных нарушений речи и трудностей в обучении.
У серопозитивных к началу беременности женщин риск передачи вируса плоду невелик и составляет 1—2 %. При этом 99 % детей не будут иметь каких-либо клинических проявлений при рождении. Однако впоследствии у 5—10 % детей будут выявляться задержка развития речи и трудности в обучении, связанные с различными нейросенсорными нарушениями слуха вплоть до глухоты. Эти нарушения могут иметь отсроченное начало (в возрасте 4—5 лет и позднее) вследствие продолжающейся репликации вируса, поэтому на протяжении нескольких лет проводится диспансерный учет таких детей с целью раннего выявления нейросенсорных и других нарушений. Однако все же 80—90 % детей с врожденной ЦМВ-инфекцией будут полностью здоровы.
Клиническая картина врожденной ЦМВ-инфекции:
• тромбоцитопеническая пурпура;
• желтуха;
• гепатоспленомегалия;
• микроцефалия;
• гипотрофия;
• недоношенность;
• гепатит;
• энцефалит;
• хориоретинит.
При вторичной ЦМВ-инфекции во время беременности врожденная форма ее чаще бессимптомная, однако позже у 5—17 % детей наблюдаются клинические проявления.
Профилактика экспозиции едва ли возможна из-за различных путей передачи и скудной симптоматики. Серонегативных женщин, планирующих беременность, необходимо информировать о главных источниках инфекции (сексуальная активность, физический контакт при ежедневном уходе за детьми).
Активная профилактика. Оптимальный способ предотвращения первичной ЦМВ-инфекции во время беременности и ее последствий для ребенка — активная вакцинация. Для этого созданы различные виды вакцин — атгенуированная живая и вакцина субъединичного гликопротеида В. В настоящее время они проходят клинические испытания. Считается, что рутинная вакцинация всех женщин в возрасте 15—25 лет будет являться экономически выгодной. До применения соответствующих вакцин необходимо использовать другие возможности для предотвращения первичной ЦМВ-инфекции во время беременности. Для этого нужен скрининг на ЦМВ-антитела на ранних сроках беременности.
Знание ЦМВ-статуса на ранних сроках беременности имеет следующие положительные аспекты:
• при негативных результатах теста на IgG беременной можно дать рекомендации по уменьшению инфекционного риска;
• при позитивном тесте на IgG и негативном — на IgM женщине можно сообщить, что у ребенка не должно быть врожденных повреждений;
• при позитивном тесте на IgG и IgM можно применять другие тесты для дифференцирования первичной от реактивированной инфекции, а при подозрительных результатах — проводить пренатальную диагностику для распознавания фетальной инфекции.
У серонегативных женщин с симптомами первичной инфекции проводят повторные исследования через 3—4 нед для подтверждения сероконверсии. При выявлении IgM у серопозитивных женщин, и особенно при возрастании титра антител при повторном исследовании, может быть заподозрено инфицирование на ранних сроках беременности или же до беременности (IgM сохраняются в крови до 3—5 мес). Также IgM могут выявляться у 20 % женщин при реактивации инфекции. Новые тесты на сродство IgG и реактивность IgM на основе иммуноблоттинга, появившиеся недавно, способствуют более точной дифференциальной диагностике первичной и латентной инфекции, однако еще не распространены в широкой практике.
Таким образом, основные положения в профилактике врожденной ЦМВ-инфекции следующие.
1. Скрининг на ЦМВ-антитела на этапе предгравидарной подготовки — серонегативных женщин информировать о главных источниках инфекции (серопозитивный партнер, контакт с детьми, выделяющими вирус). Дать рекомендации по снижению инфекционного риска.
2. Пассивная профилактика беременных при контакте с ЦМВ (цитотект).
3. Активная профилактика — вакцины проходят клинические испытания.
4. Терапия ЦМВ-инфекции у беременной — цитотект, виферон.
5. При доказанной первичной инфекции у беременной — проведение пренатальной диагностики.
6. Новорожденным с ЦМВ-инфекцией — проведение терапии (цитотект, ганцикловир).
