Методические рекомендации к выполнению работы

После рассмотрения учебных вопросов студенты делятся на 3 бригады. Каждая бригада выполняет практическую работу по одному из трех предложенных методов.

МЕТОД 1. Определение сроков годности лекарственных веществ методом «ускоренного старения».

В основе выполнения лабораторной работы лежит «Временная инструкция но проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств методом «ускоренного старения» при повышенных температурах».

Сущность метода заключается в использовании превышающих средние значения температур хранения (20°С).

При методе «ускоренного старения» рекомендуется использовать следующие предельные температуры экспериментального хранения:

1. Таблетки, капсулы, инъекционные растворы — 60°С;

2. Суппозитории и аэрозоли — 30°С;

3. Другие лекарственные формы — 40°С.

Если температура экспериментального хранения больше или равна 50°С, «ускоренное старение» желательно проводить при двух температурных значениях, отличающихся между собой не менее чем на 10°С.

Лекарственные формы периодически подвергаются проверке на содержание действующего вещества. В таблице 8 приведены показатели периодичности контроля качества лекарственных препаратов в зависимости от температуры экспериментального хранения.

Таблица 8

Периодичность контроля качества лекарственной формы

(tэкс-tхр)°C
Периодичность контроля показателей качества	сут.	сут.	сут.	сут.	сут.	час.	часа

Началом экспериментального хранения считается момент помещения лекарственного средства в термостатирующую камеру, а концом его — истечение экспериментального срока хранения, соответствующего трехлетнему или пятилетнему сроку годности, либо когда лекарственное средство перестает удовлетворять требованиям ФС или когда оно признано непригодным к применению по другим показателям, выбранным для контроля качества организацией, проводящей работу по определению сроков годности методом «ускоренного старения».

Предельные сроки экспериментального хранения при различных температурах, соответствующих трех- или пятилетнему сроку годности, представлены в таблице 9.

Таблица 9

Сроки экспериментального хранения

Срок годности	Сроки экспериментального хранения, сутки
(tэкс-tхр)°C
3 года							8,6
5 лет							14,3

Срок годности (С) при средней температуре хранения (t_xp.) связан с экспериментальным сроком хранения (С_эксп.) при повышенных температурах (t_эксп.) следующей зависимостью:

С = К: С_эксп., где

К - коэффициент соответствия, находимый по уравнению:

(1)

Величина А — коэффициент скорости химической реакции.

В таблице 10 приведены значения коэффициента соответствия (К) для различных значений разности температур экспериментального и обычного хранения.

Таблица 10

Значения коэффициента соответствия

(tэкс-tхр)°C
К

При необходимости температуру хранения t_xp., позволяющую обеспечить заданный срок годности С, рассчитывают по формулам, полученным на основании ранее рассмотренных:

(2)

За максимальную теоретически допустимую температуру хранения принимается температура хранения, при которой срок годности лекарственного средства равен трем годам. Она определяется расчетным путем, исходя из срока годности при 20°С, по формуле (2).

Порядок работы. Бригада студентов из трех человек получает для количественного анализа образцы лекарственной формы, которые хранились в двух термошкафах при температуре, отличающейся друг от друга на 10°С. Образцы лекарственных форм для анализа отбирают через промежутки времени, чаще всего соблюдая периодичность, представленную в табл. 6 Устанавливают время, за которое препарат разлагается на 10%. Полученное значение времени умножают на коэффициент соответствия и находят срок годности при нормальной (комнатной) температуре.

Например. Таблетки аскорбиновой кислоты подвергались термическому воздействию в двух термошкафах. Температура в одном термошкафу была 60°С, во втором - 50°С. Химический анализ показал, что потеря действующего вещества до нижнего предела (на 10%) произошла в первом случае через 50 суток, во втором – 105 суток.

Проводят расчеты:

С₁ = 16 · 50=800

C₂ = 8 · 105=840

Находят среднее время при нормальной температуре:

.

Ответ. Срок годности таблеток аскорбиновой кислоты при нормальной температуре будет равен 820 суткам.

МЕТОД 2. Определение сроков годности лекарственных форм методом «ускоренного старения» с помощью температурного коэффициента.

При данном методе лекарственные - формы предварительно помещают в два термошкафа. Температура в термошкафах отличается друг от друга па 10°С. Время нахождения лекарственной формы в термошкафе устанавливается индивидуально в зависимости от физико-химических свойств лекарственной формы из расчета, чтобы при минимальной температуре испытания потеря действующего вещества составляла 10%.

Бригада студентов из трех человек исследует выдержанные в термошкафе лекарственные формы, подвергая их количественному определению.

Например. Определялся срок годности 5% раствора аскорбиновой кислоты во флаконах под обкатку. Одна серия раствора подвергалась термическому испытанию при 70°С, вторая — 60°C. Для количественного анализа отбирались образцы через каждые 24 часа (эту часть работы выполняет лаборант кафедры). Количественное содержание аскорбиновой кислоты определяют по формуле (3):

(3)

Результаты определения аскорбиновой кислоты представлены на рисунке 7.

Рис. 7. Изменение содержания аскорбиновой кислоты в процессе испытания при повышенных температурах.

Температурные отношения можно определить графически, нанося на оси ординат концентрацию аскорбиновой кислоты, а на оси абцисс – время испытания. С произвольного пункта оси ординат проводят прямую линию параллельно оси абсцисс, так, чтобы она пересекала две кривые. Из точек пересечения кривых линий спускают перпендикуляр на ось абсцисс. Затем определяют длину отрезков до точек пересечения, которые выражают через время (t₁ и t₂), за которое наступит одинаковое разложение препарата при температурах, отличающихся на 10°С. Данные представляют в уравнение:

Умножая на температурный коэффициент Q_10˚, который устанавливают экспериментально при расчёте времени разложения лекарственного препарата при повышенной температуре, определяют время, за которое разложится такое же количество препарата при температуре меньше на 10°С.

Например. Температурный коэффициент реакции разложения 5% раствора аскорбиновой кислоты Q_10˚ = 3,75. При температуре 70° на протяжении 9,6 часа 10% препарата подлежит разложению. Исходя из вышеизложенных положений, определяют, что разложение 10% препарата наступит:

При температуре 60˚С = 9,6 · (3,75) = 36 часов

При температуре 50˚С = 9,6 · (3,75)² = 135 часов

При температуре 40˚С = 9,6 · (3,75)³ = 506 часов

При температуре 30˚С = 9,6 · (3,75)⁴ = 1898 часов

При температуре 20˚С = 9,6 · (3,75)⁵ = 7119 часов

Ответ. При температуре 20˚С разложение 5% раствора аскорбиновой кислоты на 10% произойдет через 7119 часов (296 дней).

МЕТОД 3.Определение сроков годности лекарственных форм методом «ускоренного старения» с помощью уравнения Аррениуса.

При данном методе предварительно лекарственные формы помещают в два термошкафа. Температура в термошкафах должна на 10 и более градусов отличаться между собой Время нахождения лекарственной формы в термошкафах устанавливается индивидуально в зависимости от физико-химических свойств препаратов (эту часть работы выполняет лаборант кафедры). В выдержанных в термошкафах лекарственных формах проверяют количественное содержание лекарственных веществ. Определение проводят в трех повторностях. Параллельно проводят анализ лекарственной формы, хранившейся при комнатной температуре.

Например. Исследовалась стабильность 2% раствора новокаина. Во флаконах под обкатку партия раствора новокаина подвергалась термическому воздействию при температуре 100°С (375°К) на протяжении 720часов. Вторая партия раствора — при температуре 80°С (353°К) на протяжении 960часов. Результаты количественного определения показали следующее:

контрольная серия – 2%,

серия, испытанная при 100°С – 1,9%,

серия, испытанная при 80°С – 1,94%

Вычисляют потерю действующего вещества в сериях препарата, подвергшегося термической обработке:

при 373°К 2,0 - 100%

1,9 – Х Х=95%.

при 353°К 2,0 - 100%

1,94 – Х Х=97%

Предварительными исследованиями установлено, что процесс разложения новокаина в растворе подчиняется уравнению реакции первого порядка. Вычисляют константу скорости реакции при температуре 373 и 353°К, используя уравнение первого порядка:

В это уравнение подставляют результаты собственных исследований:

Вычисление энергии проводят с помощью уравнения:

Теперь необходимо вычислить константу скорости реакции при температуре, при которой будет храниться лекарственная форма при нормальных условиях. Если нет специальных указаний, то определяют константу скорости реакции при комнатной температуре (20°С = 293°К). Для этого можно воспользоваться константой скорости реакции, вычисленной при повышенной температуре испытания лекарственной формы:

Согласно ГФУ содержание вещества в 1мл раствора должно быть 0,0194-0,0202, т.е. нижний допустимый предел 97%.

Вычисляют время, на протяжении которого произойдёт разложение 2% раствора новокаина до нижнего предела (97%) при температуре 20°С. Подставляют полученные данные результатов в уравнение первого порядка:

ОТВЕТ. Срок годности инъекционного раствора новокаина во флаконах под обкатку при 20°С равен 1045,8дня. Потеря действующего вещества при этом будет составлять 3%.

Литература

1. Біофармацевтичні аспекти терапевтичної ефективності протикарієсних ліків / О.Х. Пімінов, Л.О. Печенізька, Т.В. Багмен, О.П. Красноперова // Клінічна фармація. – 1997.-Т.1., №1. – С. 109 – 112

2. Биофармация // А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных, И.А. Зупанец и др. – Х.: Изд-во НфаУ; Золотые страницы, 2003. – 240с.

3. Головенко М.Я. Біофармація та фармакокінетика // Вісн. фармакол. та фармації. – 2002. - №2. – с. 9 – 16

4. Муравьев И.А. Технология лекарств. – М.: Медицина, 1980, т.1, – С. 143-153.

5. Прогнозирование сроков годности лекарственных форм. Учебное пособие для студентов. Под ред. Тенцовой А.И. – М.: 1977, – 52с.

6. Справочник фармацевта. Под ред. Тенцовой А.И. – М.: Медицина, 1981, – С. 190-211.