Антибиотиктер

1871-1872 ж.ж. Ресей ғалымдары В.А.Манассеин және А.Г.Полотебнов залалды жараға көгерткіш саңырауқұлақты таңу арқылы емнің тиімділігін байқаған. Л.Пастердің (1887) байқауы бойынша, микробтар әлемінде – антагонизмкең тараған көрініс екені дәлелденді, бірақ оның табиғаты түсініксіз болды. 1928-1929 ж.ж. А.Флеминг стафилококтың өсуін тежейтін химиялық зат бөлетін көгерткіш саңырауқұлағының штамы – пеницилланы (Penicillium notatum ) ашты. Бұл зат «пенициллин» деп аталды. 1940ж. Х. Флори мен Э.Чейн клиникада кең қолданыс тапқан , алғашқы рет тазартылған тұрақты препарат пенициллинді алды. 1945 ж. А.Флеминг,Х.Флори және Э.Чейн Нобель сыйлығына ие болды. Антибиотиктерді зерттеуде З.В. Ермольева және Г.Ф.Гаузе ұлкен үлес қосты. « Антибиотик » деген термин (грек тілінде anti - қарсы, bios-өмір) 1942 ж. С.Ваксман аз концентрацияда басқа бактериялардың өсуін тежейтін және микроорганизмдермен өндірілетінтабиғи заттарды белгілеуді ұсынды.

Антибиотиктер – бүл биологиялық туындылы (табиғи ) химиялық қосылыстардан, с.б. олардың жартылай синтетикалық және синтетикалық аналогтарынан дайындалған химиотерапевтік препараттар, олар аз концентрацияда микроорганизмдер мен ісіктерге жоюшы немесе таңдамалы зақымдаушы әсер етеді.

5.3.1. Антибиотиктерді өндіру көздері және алу тәсілдері

Табиғи антибиотиктерді негізгі өндірушілер өзінің табиғи ортасында (негізінен топырақта) орналасып, тіршілігін сақтау үшін антибиотиктер өндіретін микроорганизмдер болып табылады. Жануарлар мен өсімдік жасушалары селективті антимикробтық әсері бар (мысалы , фитонцидтер) заттар өндіре алады, бірақ олар медицинада антибиотиктер өндіруші ретінде кең қолданылмады.

Сонымен табиғи және жартылай синтетикалық антибиотиктер алу көздері болып табылады:

• Актиномицеттер(әсіресе стрептомицеттер) – бұтақталған бактериялар. Олар табиғи антибиотиктердің (80%) көпшілігін өндіреді.

• Көгерткіш саңырауқұлақтар–табиғи бета-лактамдарды (Cephalosporium және Penicillium туыстастығының саңырауқұлақтары) және фузидиев қышқылын синтездейді.

•Кәдімгі бактериялар – мысалы, эубактериялар, бациллалар, псевдомонадалар антибактериалды әсері бар бацитрицин, полимиксиндер және т.б. заттар өндіреді.

Антибиотиктерді алудың негізгі 3 тәсілі бар:

•биологиялықсинтез арқылы (продуцент микробтарды қолайлы жағдайда дақылдандырғанда, олар өздерінің тіршілік барысында антибиотиктер өндіреді, осылай табиғи антибиотиктерді алады).

•соңынан химиялық модификациялау арқылы (биосинтез жолыменжартылай синтетикалық антибиотиктер алу). Алдымен биосинтез жолымен табиғи антибиотиктерді алады, содан соң оның бастапқы молекуласын химиялық модификация жолымен түрін өзгертеді, мысалы белгілі радикалдарды қосқан кезде препараттың микробқа қарсы және фармакологиялық сипаты жақсарады;

•химиялықсинтез арқылы (табиғи антибиотиктердің синтетикалық аналогтарын алады, мысалы хлорамфеникол (левомицетин). Бұл заттардың құрылымы табиғи антибиотиктермен бірдей, бірақ олардың молекуласы химиялық жолмен синтезделеді.

Химиялық құрылымы бойынша антибиотиктерді жіктеу.

Антибиотиктер химиялық құрылымы бойынша тұқымдастықтарға (кластарға) топтастырылған:

•бета-лактамдар(пенициллиндер, цефалоспориндер, карбапенемдер, монобактамдар)

•гликопептидтер

•аминогликозидтер

•тетрациклиндер

•макролидтер

•линкозамидтер

•левомицетин (хлорамфеникол)

•рифампициндер

•полипептидтер

•полиендер

•әртүрлі антибиотиктер(фузидий қышқылы, фузафунжин және т.б. )

Бета-лактамдар. Молекула негізін бета лактамды сақина құрайды, ол бұзылғанда препарат өзінің белсенділігін жояды , әсер ету типі-бактерицидті . Бұл топтың антибиотиктеріне пенициллиндер, цефалоспориндер, карбапенемдер және монобактамдар жатады.

Пенициллиндер.Табиғи препарат – бензилпенициллин (пенициллин G)-грамоң бактерияларға қарсы белсенді, бірақ көптеген кемшіліктері бар: ағзаднан тез шығарылады, асқазанның қышқыл ортасында тез бұзылады, бактерия ферменттерімен – пенициллиназамен бета-лактамды сақина бұзылып белсенділігін жояды. Табиғи пенициллан қышқылына - әртүрлі радикалдарды қосу жолымен алынған жартылай синтетикалық пенициллиннің табиғи препаратқа қарағанда артықшылығы бар, әсер ету спектрі кең, олар:

•депо-препараттар(бициллин), әсері 4 аптаға дейін (бұлшықетте қор түзеді), мерезді емдеуге, ревматизмнің рецидивін алдын алуға қолданылады;

•қышқылға төзімді(феноксиметилпенициллин), пероралды жолмен қабылдау үшін пайдаланылады;

•пенициллиназаға төзімді (метициллин, оксациллин),бірақ олар кейде тар спектрлі әсер етеді;

•кең спектрлі (амоксициллин, ампициллин);

•көкірің таяқшасына қарсы (карбоксипенициллиндер - карбенициллин, урейдопенициллиндер-пиперациллин, азиоциллин);

•комбинирленген(амоксициллин+клавуланды қышқыл, ампициллин+сульбактам). Бұл препараттардың құрамындабета лактамаза ферментінің ингибиторлары бар (клавулан қышықылы және т.б. ), олардың молекуласы бета-лактамды сақинадан тұрады; оның микробқа қарсы белсенділігі төмен, бірақ бұл ферменттермен жеңіл байланысып,антибиотик молекуласын бұзылудан сақтайды.

Цефалоспориндер.Әсер ету спектрі кең , әсіресе грамтеріс бактерияларға өте белсенді. Ену кезектілігі бойынша препараттың 4 ұрпағын ажыратады, олардың белсенділік спектрі, бета-лактамазаға төзімділігі және кейбір фармакологиялық қасиеті бойынша айырмашылығы бар , сондықтан да бір ұрпақтың препараты екінші ұрпақты алмастыра алмайды, тек қана толықтырады.

•1-ші ұрпақ(цефазолин, цефалотин және т.б. )-грамоң бактерияларға белсенді, бета лактамазалармен бұзылады.

•2-ші ұрпақ(цефуроксим, цефаклор және т.б.)-гам теріс бактерияларға белсенді әсер етеді, бета - лактамазаларға төзімдірек.

•3-ші ұрпақ (цефатаксим, цефтазидим және т.б.)-грам теріс бактерияларға белсенді әсер етеді, бета- лактамазалар әсеріне жоғары резистентті.

•4-ші ұрпақ (цефепим және т.б.)-негізінен грам оң , кейбір грм теріс бактериялар мен көкірің таяқшасына әсер етеді , бета – лактамазалар әсеріне резистентті.

Карбапенемдер(имипенем және т.б.) – барлық бета-лактамазалардың ішінде кең спектрлі әсері бар және бета – лактамазалар әсеріне резистентті.

Монобактамдар(азтреонам және т.б.)-бета-лактамазаларға резистентті. Әсері тар спектрлі (грам теріс бактерияларға,соның ішінде көк ірің таяқшасына өте белсенді).

Аминогикозидтер–молекуласында аминотоптары бар қосылыстар. Ваксман туберкулезді емдеуге алғашқы препарат – стрептомицинді алды. Қазір бұл препараттың бірнеше ұрпағын ажыратады : (1) стрептомицин , канамицин және т.б.,(2) гентамицин,(3) сизомицин, тобрамицин және т.б. Препараттың әсер ету спектрі кең (әсіресе грамтеріс бактерияларға қарсы белсенді, кейбір қарапайымдарға әсер етеді ), бактерицидті.

Тетрациклиндер– құрамында төрт циклды қосылысы бар , ірі молекулалы препарат тұқымдастығы . Қазіргі кезде негізінен жартылай синтетиктерді, мысалы, доксициклинді қолданады. Әсер ету типі – статикалық . Әсер ету спктрі –кең. (әсіресе жасуша ішінде орналасқан микробтарға: риккетсия, хламидия, микоплазма, бруцеллалар , легионеллаларға қарсы қолданылады).

Макролидтер(және азалидтер) – бұл үлкен макроциклді молекулалар тұқымдастығы.

Эритромицин –ең танымал және кең қолданылатын антибиотик. Жаңа препараттар : азитромицин, кларитромицин (оларды тәулігіне 1-2 рет қолдануға болады).Әсер ету спектрі-кең, жасушаішілік микроорганизмдерге, легионеллаларға, гемофильді таяқшаларға да әсер етеді . Әсер ету типі – статикалық (микроб түріне байланысты бактериоцидті болуы да мүмкін).

Линкозамидтер(линкомицинжәне оның хлорлы дериваты – клиндамицин) . Бактериостатиктер. Әсер ету спектрі макролидтерге ұқсас, клиндамицин анаэробтарға қарсы белсенді.

Левомицетин (хлормафеникол) –молекула құрамында нитробензенді «ядро» -сы бар , ол бактерияларға ғана емес , адам ағзасының жасушаларына да уытты әсер етеді. Әсер ету типі статикалық . Әсер ету спектрі – кең, жасушаішілік паразиттерге де әсер етеді.

Рифампициндер (рифампицин)–препарат негізі – күрделі құрылымды ірі молекула . Әсер ету типі – бактерицидті . Әсер ету спектрі – кең (жасушаішілік паразиттер, микобактерияларға қарсы тиімді ) . Қазір негізінен туберкулезді емдеуге қолданылады.

Полипептидтер(полимиксиндер) . Антимикробты әсер ету спектрі – тар (грам теріс бактериялар ), әсер ету типі - бактерицидті . Өте улы . Қолданылуы – сыртқа, қазіргі кезде қолданылмайды.

Полиендер(амфотерицин В, нистатин және т.б. ). Саңырауқұлаққа қарсы препараттар , улылығы жеткілікті жоғары, сондықтан көбінесе жергілікті (нистатин),ал жүйелі микоздарда-амфотерицин В ( таңдау препараты) қолданылады.

5.3.2. Микробтарға қарсы синтетикалық химиопрепараттар

Химиялық синтез тәсілдерімен тірі табиғатта кездеспейтін көптеген заттар жасалды, бірақ олар әсер ету механизмі , спектрі, типі бойынша анитбиотиктерге ұқсас . 1908 жылы П.Эрлих мышьяктың органикалық қосындысы негізінде мерезді емдейтін препарат сальварсанды синтездеді. Бірақ ғалымның басқа микроорганизмдерге қарсы әрі қарай осы тәрізді препараттар өндіруге талпынысы нәтижесіз болды. 1935 ж. Герхардт Домагк бактериалды инфекцияларды емдеуге пронтозилді («қызыл стрептоцид») ұсынды. Пронтозилдің әсер ету бастамасы сульфаниламд болып табылады, ол организмде пронтозил ыдрағанда түзіледі.

Қазіргі кезде әртүрлі химиялық құрылымды антибактериалды, саңырауқұлаққа қарсы, қарапайымдыларға қарсы синтетикалық химиотерапевтік дәрілік заттар алынған. Маңызды топтарға : сульфаниламидтер, нитроимидазолдар, хинолондар және т.б. жатады.

Ерекше топты вирустарға қарсы препараттар құрайды.

Сульфаниламидтер. Бұл препараттардың молекула негізін параминотоптар құрайды, олар бактериялардың тіршілігіне қажетті-пурин және пиримидин негіздерінің ізашары –фолий (тетрагидрофолий) қышқылының синтезіне қажет сондықтан да олар парамиинобензой қышқылының бәсекелес антагонисі және аналогы ретінде әсер етеді. Әсер ету спектрі – кең , бактериостатиктер . Инфекцияларды емдеуде соңғы кезде сульфаниламдтердің рөлі төмендеді, антибиотиктерге қарағанда сульфаниламдтердің жанама әсері болады және оған көптеген штаммдар төзімді келеді . Клинкалық практикада әлі кең қолданылып жүрген бұл топтың бір ғана препараты бар, ол ко-тримоксазол және оның аналогтары. Ко-тримаксазол (бактрим, бисептол) – сульфаметаксазол мен триметопримнен тұратын , комбинирленген препарат. Бактерицидті әсер етеді . Триметоприм басқа фермент деңгейінде фолий қышқылының синтезін тежейді. Грам теріс бактериялармен қоздырылған несеп жолының инфекцияларында қолданылады.

Хинолондар.Бұл кластың бірінші препараты-налидикс қышқылы (1962) .Әсер ету спектрі шектелген , оған резистенттілік тез дамиды , грамтеріс бактериялармен қоздырылған несеп шығару жолдарының инфекцияларын емдеуге қолданыс тапты. Қазір фторхинолондар қолданылады. Фторхинолондардың артықшылығы-енгізу жолы әртүрлі, бактерицидті әсері бар , енгізген жерде жоғары белсенді , гистогематикалық тосқауылдан жақсы өтеді , резистенттілік дамуы төмен . Фторхинолондардың (ципрофлоксацин, норфлоксацин және т.б. ) спектрі- кең, әсер ету типі – цидті. Грам теріс бактериялар (көкірің таяқщасына да ), жасушаішілік паразиттер, микобактериялар қоздырған инфекцияларда қолданады.

Нитроимидазолдар(метронидазол, трихопол) Әсіресе анаэробты бактерияларға қарсы белсенді , өйткені тек осы микробтар ғана қайта қалпына келтіру жолымен метронидазолды белсенділендіруге қабілетті. Әсер ету типі- цидті , спектрі- анаэробты бактериялар мен қарапайымдылар (трихомонадалар, лямблиялар, дизентериялық амеба).

Имидазолдар(клотримазол және т.б.) . Цитоплазмалық мембрана деңгейінде әсер ететін саңырауқұлаққа қарсы препараттар.

Нитрофурандар(фуразолидон және т.б. ) . Әсер ету типі- цидті, спектрі кең. Несепте жоғары концентрацияда жиналады. Несеп шығару жолының инфекцияларын емдеуде уросептиктер ретінде қолданылады.

5.3.3. Микробқа қарсы химиопрепараттардың әсер ету механизмі

Микробқа қарсы химиопрепараттардың таңдамалылығының негізі-олар әсер ететін микроб жасушасындағы нысаналардың макроорганизм жасушаларынан айырмашылығы болады. Көптеген химиотерапевтік препараттар әдетте микроб жасушасының метаболизміне әсер етіп , оның дайын құрылымын бұзбайды, сондықтан препараттар микроорганизмдердің өсу және көбею фазасына белсенді әсер етеді . Микробқа қарсы химиопрепараттардың әсер ету механизмі бойынша келесі топтарын ажыратады: жасуша қабырғасы синтезінің ингибиторлары , ақуыз синтезінің ингибиторлары,нуклейн қышқылдар қызметі мен синтезін бұзушылар, ЦПМ қызметі мен синтезін зақымдайтындар (5.1. - кесте)

Кесте 5.1.

Әсер ету механизмі бойынша антимикробты химиопепараттардың жіктелуі

Жасуша қабырғасы синтезінің ингибиторлары	Ақуыз синтезінің ингибиторлары	Нуклеин қышқылы синтезінің ингибиторлары	Жасуша мембранасы (ЦПМ) қызметінің ингибиторлары
*Бета-лактамдар (пенициллиндер, цефалоспориндер, карбапенемдер, монобактамдар) *Гликолипидтер	*Аминогликозидтер *Тетрациклиндер *Хлорамфеникол *Линкозамидтер *Макролидтер *Фузидиев қышқылы	Нуклеин қышқылының ізашары синтезінің ингибиторлары *Сульфаниламидтер *Триметоприм ДНК репликациясының ингибиторлары *Хинолондар *Нитроимидазолдар *РНК полимеразаның ингибиторлары *Рифампициндер	*Полимиксиндер *Полиендер *Имидазолдар

Жасуша қабырғасы синтезінің ингибиторлары.Жасуша қабырғасы синтезін ингибирлеуші антибиотиктердің бір-бірінен химиялық құрылымы бойынша айырмашылығы бар. Бұл топтардың маңызды препараттары-бета-лактамдар және гликопептидтер (олардан басқа циклосерин және бацитрацин бар, олр өте уытты). Пептидогликан-бактериялардың жасуша қабырғасының негізі - әмбебап және прокариоттар үшін аса қажетті , жасуша қабығы бар бактериялардың барлығында болады. Пептидогликан ізашарының синтезделуі цитоплазмада басталады. Олар ЦПМ-дан өтіп , гликопептидті тізбектер құрады(бұл кезеңді гликопептидтер ингибирлейді). Пептидогликанның толық түзілуі ЦПМ –ның сыртқы беткейінде жүреді. Бұл кезең ақуызды ферменттердің қатысуымен жүреді, олрды пенициллинмен байланыстырушы ақуыздар деп атайды, олардың өзі пенициллин және т.б. бета-лактамды антибиотиктер үшін нысана болып табылады. Пеницллин байланыстырушы ақуыздарды ингибирлеу бактерия жасушасында пептидогликан ізашарларының жиналуына әкеледі. Мұндай ізашарлардың көп мөлшерде жиналуы нәтижесінде , бактерия жасушасында оларды жоятын жүйе аутолитикалық ферменттер шығады. Олар қалыпты жағдайда бактерия жасушасының бөлінуі кезінде пептидогликанды ыдыратады. Аутолитикалық ферменттер әсерінің нәтижесінде бактерия жасушасының лизисі (еруі) жүреді.

Ақуыз синтезінің ингибиторлары.Бірқатар белгілеріне қарай прокариоттардың ақуыз синтездеуші аппаратының эукариотты жасушалардың рибосомасынан ерекшеленеді, оларға әсер ететін препараттардың селективті уыттылығына төтеп беруге қолданылуы мүмкін . Ақуыз синтезі-көпсатылы процесс, оған көптеген ферменттер мен құрылымдық суббірліктер қатысады . Әртүрлі препараттардың әсерінің бірнешеуі белгілі: 70 S рибосомаға инициальды кешен түзіп т-РНК-ның қосылуы (аминогликозидтер) ,т-РНК-ның акцепторлық сайттан донорлық сайтқа ауысуы, акцепторлық сайтқа т-РНК-ның жаңа аминоацилының қосылуы (тетрациклиндер) , пептидилтрансферазамен катализденетін пептидтің құрылуы (хлорамфеникол, линкозамдтер), пептидил т- РНК –ның транслокациясы (эритромицин), пептидті тізбектің ұзаруы (фузидий қышқылы) , пептидті тізбектің босауы және терминациясы. Осылай , аминогликозидтер мен тетрациклиндер 30 S –суббірлікпен байланысып , ақуыз синтезі басталғанға дейін процесті тежейді . Тасымалдау РНК –ның қосылу процесін аминогликозидтер қайтымсыз ингибирлейді, ал тетрациклиндер тасымалдау РНК-ның рибосомаға қосылуының келесі сатысын қайтымды тежейді. Макролидтер , хлорамфеникол, линкозамидтер 50 S суббірлігімен байланысады. Бұл пептидті тізбектің ұзаруын үзеді. Бұл антибиотиктерді алып тастаса процесс қалпына келеді , яғни бактериостатикалық әсер етеді.

Нуклейн қышқылдары синтезінің ингибиторлары.Нуклейн қышқылдарының қызметтері мен синтезінің бұзылуы үш жолмен қамтамасыз етіледі:1) пурин –пиримидин негіздерінің ізашарларының синтезін ингибирлеу (сульфаниламидтер, триметоприм), 2) ДНК қызметтері мен репликациясын тежеу (хинолондар, фторхинолондар, нитроимидазолдар, нитрофурандар) және 3) РНК- полимеразаны ингибирлеу (рифампициндер).

Бұл топқа көбіне синтетикалық препараттар ( антибиотиктерден рифампициндер) осындай әсер ету механизмге ие, олар РНК- полимеразамен байланысып мРНК синтезін тежейді. Фторхинолондардың әсері негізінен ДНК-гираза ферментінің белсенділігін жоюмен байланысты, ол бактерия хромососмасын суперспиральдеуді қамтамасыз етеді . Сульфаниламидтер – парааминобензой қышқылының құрылымдық аналогтары – парааминобензой қышқылын пуринді және пиримидинді негіздердің ізашары фолий қышқылына айналдыруға қажетті ферментті ингибирлеп және бәсекелі байланысуы мүмкін . Бұл негіздер нуклейн қышқылының синтезіне қажет.

ЦПМ қызметтерінің ингибиторлары. ЦПМ барлық тірі жасушаларда бар, бірақ прокариоттар (бактериялар) мен эукариоттарда оның құрылымы әртүрлі. Саңырауқұлақтардың ЦПМ-сының макроорганизм жасушасының ЦПМ-сына ұқсастығы көп, айырмашылығы да бар. Сондықтан саңырауқұлаққа қарсы препараттар- антимикотиктер адам организміне өте уытты келеді, тек кейбір препараттарды ішке қабылдауға рұқсат етілген. Бактериялар мембранасына арнайы әсер ететін антибиотиктер саны көп емес .

Ең танымалдысы полимиксиндер(полипептидтер) , оған тек грам теріс бактериялар ғана сезімтал. Олар жасуша мембранасындағы фосфолипидтерді зақымдап , жасушаны лизистейді (ерітеді) . Уыттылығына байланысты оларды тек жергілікті процестерді емдеуге қолданып, парентералды енгізбейді. Қазіргі кезде тәжірибеде қолданбайды. Саңырауқұлаққа қарсы препараттар (антимикотиктер) эргостеролдарды ( полиенді антибиотиктер ) бұзады және эргостеролдар биосинтезінде маңызды ферменттердің бірін ингибирлейді (имидазолдар).

Антибиотиктерге қойылатын талаптар

Антибиотиктермен емдеу туралы нұсқау болған кезде, тиімді емдеу антибиотиктерді таңдау немесе олардың комбинациясы дәлелденген жағдайда ғана мүмкін болады:

1. Организм үшін улы емес дозадағы микробтарға қарсы әсерлерінің жоғары деңгейде таңдалуы.

Препаратқа, оны қолданған кезде қоздырғыштың тұрақтылығының болмауы немесе баяу дамуы.

Организм сұйықтықтарында эксудаттарында және тіндерде микробтарға қарсы әсерінің сақталуы, қан сарысуының ақуыздарымен , тіндік энзимдермен белсенділігі жойылмауы.

1.Препараттың организмге енгізілген емдік концентрациясы әсерін жылдам көрсетіп, ұзақ сақталуы керек, жақсы сіңуі, тарауы, шығарылуы керек.

Зәрде, өтте, нәжісте, зақымдану аймағында жоғары концентрациясының жиналуының маңызы күшті.

Дәрілік формасы қолайлы және сақтаған кезде тұрақты болуы.

5.3.4. Антимикробты химиотерапия кезіндегі асқынулар

Барлық дәрі-дәрмектер сияқты , әрбір антимикробты химиопрепараттар тобының макроорганизмге , микробтарға және басқа дәрілік заттарға да жанама әсері болады .

Макроороганизмге қатысты асқынулар.Препараттардың уытты әсері. Бұл асқынудың дамуы препараттың қасиетіне , оның дозасына , енгізу жолына , науқас жағдайына байланысты және антимикробты химиотерапевтік препаратты жүйелі түрде ұзақ қолданғанда , ағзада оның жиналуына жағдай болғанда болады. Әсіресе мұндай асқынулар , препараттың әсер ету нысанасы құрамы немесе құрылымы бойынша макроорганизм жасушасының сәйкес құрылымына ұқсас процестернемесе құрылымдар болғанда жиі болады. Антимикробты препараттардың уытты әсеріне балалар , жүкті әйелдер , әрі бүйрек, бауыр қызметтері бұзылған науқастар жиі шалдығады.

Уытты жанама әсері мынадай көріністермен байқалады: нейротоксикалық (мысалы, гликопептидтер мен аминогликозидтер ототоксикалық яғни, есту нервіне әсер етіп, кереңдікке әкелуі мүмкін); нефротоксикалық (полиендер, полипептидтер, аминогликозидтер); жалпы улық (саңырауқұлаққа қарсы препараттар – полиендер , имидазолдар); қан түзуді тежеу (тетрациклиндер, сульфаниламидтер, левомицетин, хлорамфеникол, оның құрамында сүйек кемігі қызметінің супрессоры - нитробензен бар); тератогенді [аминогликозидтер, тетрациклиндер балалар мен ұрықтың шеміршегін және сүйек дамуын тіс эмалі қалыптасуын бұзады, левомицетин хлорамфеникол - нәрестелерге уытты, олардың бауыр ферменттері толық жетілмеген («синдром серого ребенка»), хинолондар- дамып келе жатқан шеміршек пен дәнекер тініне әсер етеді].

Антибиотиктер ятрогенді аурулардың дамуында алдыңғы орын алады. Олардың шығу тегі әр түрлі, көп жағдайда аллергиялық, иммунологиялық, токсикалық және т.б. әсері болады. Сондықтан 6000 – нан астам антибиотиктердің ішінде жүз шақтысы ғана клиникалық практикада қолданыс тауып отыр.

Химиялық құрамына байланысты антибиотиктердің жанама әсерлері де әр түрлі. Бұл терілік, гематологиялық көріністер, бүйректің, бауырдың, асқазан – ішек жолдарының және т.б. зақымдануларына себепкер болуы мүмкін.

Антибиотиктерді ретсіз пайдалану аурудың қоздырғыштарын ғана өлтіріп қоймай қалыпты микрофлораның өкілдерін де қырып жіберіп, нәтижесінде дисбактериозға соқтыруы мүмкін.

Қазіргі уақытта клиницистердің қолдануында антибиотиктер мөлшері жеткілікті, сондықтан жанама әсерлерден сақтану үшін емдік препаратты дұрыс таңдаған жөн.

Асқынудың алдын алу - науқастың белгілі препаратқа қарсы көрсеткіш болса - қолданбауға, бауыр, бүйрек т.б. қызметінің жағдайын бақылауға негізделген.

5.4. Микробтардың антибиотиктерге тұрақтылығы

Антибиотиктерге резистенттіліктің негізгі екі типін ажыратады:

1. Табиғи төзімділік – микроорганизмнің антибиотиктерге сезімталдығының жоқтығы генетикалық қамтамасыз етілген (мысалы вирустардың антибиотиктерге, грам теріс бактериялардың бензилпенициллинге , анаэробты бактериялардың 1 ұрпақтағы цефалоспориндерге тұрақтылығы).

2. Жүре пайда болған резистенттілік бактериялық жасушада болатын мутация нәтижесінде геномдағы өзгерістерге негізделген. Біріншілік төзімділік микроб дақылының кейбір варианттарында антибиотикпен емдеуге дейін байқалады(мысалы кейбір певмококк штамдарының немесе алтынды стафилококктың бензилпенициллинге тұрақтылығы). Екіншілік тұрақтылық микроб антибиотикпен жанасқаннан кейін пайда болып, ары қарай дамып күшейе түседі.

Антибиотик бактерияның өсуін басады, егер ол:

· бактерия жасушасына енсе;

· тіршілікте маңызды қызметті атқаратын жасушаішілік құрлыммен қарым – қатынасқа түссе;

· функциясын барынша басса бактерия антибиотикке төзімді болады.(жоғарыдағы жағдайлардың тек біреуі ғана орындалмаса да). Бұған келесі биохимиялық механизмдер жауап береді:

1.Белсенсіз формасын түзетін антибиотиктің модификацияланылуы.Негізінде бұл ферменттердің, (көбінесе пептидазалардың – В лактамазалардың, ацетилтрансферазалардың, фосфотрансферазалардың, аденилтрансферазалардың) синтезделуі нәтижесінде болады. В – лактамазалар пенициллиннің ß – лактамды сақинасын тарқатады, ацетилтрансферазалар ацетилді топты антибиотиктің функционалды тобына ауыстырады. Мысалы - хлорамфениколдың ацетилхлорафениколға айналуы. Фосфотрансферазалар антибиотиктерге фосфатты топтарды қосу арқылы инактивациялайды. Бұндай модификацияға мысалы, стрептомицин ұшырайды.

2.Антибиотик әсер ететін нысананың модификацияланылуы. Мұндай модификацияның мысалы, стрептомицинге сезімтал – Р10 ақуыздарын байланыстыратын және Р8 50S өзгерген ақуызы бар эритромицинге сезімтал - рибосомалардың суббөлшекті кейбір мутанттары болуы мүмкін.

3.Антибиотиктің жасушаға енгіштігінің өзгеруі.Тұрақтылықтың тағы да бір себебі - жасушаға антибиотиктерді өткізбеуді жасайтын мутация болып табылады. Бірақ спецификалық тасымалдаушы механизмнің көмегімен жасушаға антибиотиктер енген кезде, тасымалдаушы спецификалық ақуыз қасиетінің өзгеруімен қамтамасыз етілетін тұрақтылық неғұрлым шынайы болып табылады.

Тұрақтылықтың генетикалық аспектілері.Генетикалық заттың екі еселенуі кезінде микроорганизмнің генетикалық ақпаратының өзгеруіне әкелетін репликацияның қателіктері-мутациялар пайда болуы мүмкін . Мутациялар өте төмен жиілікте өтеді (шамамен 10-ның 10 дәрежесі), және бактерия популяциясындағы тұрақты жасушаларға тиетін бөлшегі көп емес. Егер популяция антибиотиктердің әсерінен өссе, сезімтал бактериялардың өсуі төмендеп, тұрақтылар көбейе береді. Ақырында популяцияның көп бөлігін тұрақты бактериялар құрайды. Бұндай жағдайда антибиотик тұрақты формаларды “басып алды” деп айтады. Антибиотиктерге төзімді бактерия популяцияларының пайда болуы мен таралуы - мутация мен “басып алу’’ әсерлерінің қосылып жасаған құбылыстарының нәтижесі.

Төзімділіктің генетикалық ақпараты бактерия хромосомасындағы ДНҚ немесе цитоплазмадағы ДНҚ – плазмидаларда да болады.

Хромосомалық тұрақтылық рекомбинация арқылы беріледі (конъюгация, трансдукция, трансформация).

Антибиотиктерге тұрақтылық ақпаратты бактерияларға белгілі бір хромосомадан тыс плазмидалар жеткізеді, R – факторлар деп аталады. Олар бактериялардың көптеген түрлерінде кездеседі, және басқа түрдегі бактерияларға беріле алады, мысалы E.coli – ден Shigella – ға немесе керсінше, патогенді не патогенсіз түрлері болсын бола береді . Оларды тұрақтылықтың “қоймасы” болып табылатын және R – факторларды патогенді бактерияларға беретін қалыпты ішек флорасынан табуға болады (Shigella, Vibrio, Klebsiella, Proteus, Hemophilus және басқ.)

Грам оң бактерияларда (стафилококтар, стрептококтар, диплококтар )грам теріс бактериялардың R – факторларына жақын плазмидалар болады, бірақ олар бір бактериядан екіншісіне бактериофагпен беріледі.

Микроорганизмдердің антибиотиктерге тұрақтылығының механизмін білу әсіресе клиникалық практикада өзекті. Антибиотиктерге баяу және жылдам тұрақтылық дамытатын препараттарды ажырату маңызды болады.

Тез арада тұрақтылықтың пайда болуы бір мезетте 2 – 3 препаратты пайдаланудан болуы мүмкін. Бұл үшін айқаспалы тұрақтылықтың болуы бір топтағы антибиотиктердің ішінде ғана емес, басқа топтар ішінде де болатынын ескерген жөн.

Айқаспалы тұрақтылық келесі топтарда байқалады:

· Тетроциклиндер арасында.

· Тетрациклин мен левомицетин.

· Канамицин, неомицин, гентамицин стрептомицинге, керсінше болмайды.

· Эритромицин, олеандомицин, каррбомицин, ликомицин.

· Эритромицин, левомицетин.

· Метициллин, клоксациллин, және цефалоридин. Бастапқы екі препараттар арасында толық, соңғысында бірен – саран тұрақтылық болуы мүмкін.

· Пенициллин – эритромицин, резистенттілік бөлшектік.

Антибиотиктердің белсенділігі.Тығыз жағдайдағы антибиотиктік препараттардың белсенділігі заттың 1 мг- дағы бірлік мөлшерімен есептеледі. Дақылдық сұйықта және ерітінділерде антибиотиктердің 1 мл сұйықтағы бірлік мөлшерімен есептеледі.

Антибиотиктердің мөлшері (дозасы) әсер ету бірлігімен анықталады (Б). Таза күйінде бөлініп алынған антибиотиктердің бірлігі таза заттың микрограмы ретінде есептеледі.

Антибиотиктердің мөлшерін дақылдық сұйықтықтарда, әр түрлі ерітінділерде анықтау әртүрлі әдістермен жүзеге асырылады: биологиялық, химиялық, физикалық – химиялық. Микробиологиялық әдіс кең таралған; оған қымбат жабдықтар керек емес және дәл нәтиже береді.

Антибиотиктердің белсенділігін (дозасын) анықтау үшін сериялық сұйылту әдісі жиі қолданылады.

Әдіс қоректік ортада антибиотиктердің сұйылту дәрежелерін дайындап, сол сұйытулардың барлығына тест – дақыл араластырумен жасалады. Белгілі бір инкубациялау кезеңінен кейін өсінді байқалады немесе болмайды.

Сериялық сұйылту әдісі антибиотиктің минимальді ингибирлеуші концентрациясын анықтауғы мүмкіндік береді (МИК). МИК – антибиотиктердің биологиялық қасиетерін анықтауда, клиникада қолдануда өте ыңғайлы параметр.