Внешний механизм

Активация тканевым фактором

+Калликреин ВМК

XII

Тромбомодулин I у,., | тромбин Протеин С±^_Мш протеин S згЩ0 Ингибитор АРС

Тканевый фактор (ТФ)

Список обозначений:

АРС - активированный протеин С

ВМК - высокомолекулярный кининоген

ф/липиды - фосфолипиды (фрагменты клеточных мембран

TFPI - ингибитор внешнего пути свертывания

t-PA - тканевый активатор плазминогена

PAI - ингибитор активатора плазминогена

ПДФ - продукты деградации фибрина

t-PA Урокиназа' XI 1а АРС

JT

ПДФ (фрагмент D)

VII - фактор неактивный; Vila - активный фактор

- комплексы факторов на фосфолипидных мембранах

- ингибиторы свертывания и фибринолиза

- - активация или трансформация

- - вспомогательная активация ■ - ингибирование

Рис. 124. Схема свертывания крови (no 3.C. Баркаган, АЛ. Момот, 1998)

и образование коагуляционных (красных) тром­бов.

Повреждение эндотелия является также важ­ным фактором развития и прогрессирования ате­росклероза, утолщения сосудистой стенки и воз­никновения облитерирующих заболеваний арте­рий. Дефекты же субэндотелия и его обеднение коллагеном лежат в основе ряда наследственных мезенхимальных дисплазий, протекающих с кровоточивостью и развитием аневризм сосудов и их шунтов (телеангиэктазия, или болезнь Рен-дю - Ослера, аневризмы аорты при синдроме Марфана и др.).

13.5.2. Тромбоциты и их участие в гемостазе

Тромбоциты играют главную роль в поддер­жании нормальной жизнедеятельности и функ­ции эндотелиальных клеток, прочности и пол­ноценности стенок микрососудов и в осуществ­лении первичного гемостаза при повреждении этих сосудов.

Образуясь из цитоплазмы полиплоидных кле­ток костного мозга - мегакариоцитов, тромбоци­ты поступают в кровь, в которой у человека их количество колеблется в пределах (150-350) • • 10⁹/л, а продолжительность жизни составляет 8-11 дней.

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

ТРОМБОЦИТЫ

СТЕНКА СОСУДА

Фосфолипиды

Фосфолипиды

I

■ Фосфоли- ш паза А? Арахидоновая Арахидоновая кислота кислота

I

Циклоок-сигвназа

PGCa,PGH2

!•

Тромбоксан- | ^шшПроста-

синтентаза

циклин-синтвтаза PGI₂ (простациклин)

АГРЕГАЦИЯ
Тромбоксан В_г 6-кето-РС₂„

— ► переход вещества; яш^ активация; --► ингибирование

Рис. 125. Влияние простагландинов на агрегацию тромбоцитов

Основные функции тромбоцитов состоят в следующем. Они поглощаются эндотелиальны-ми клетками и поддерживают нормальную жиз­недеятельность и функцию последних, способ­ствуют их репарации. Эта функция тромбоци­тов обозначается как ангиотрофическая.

При значительном уменьшении количества тромбоцитов в крови менее (20-30) • 10⁹/л, т. е. при тромбоцитопениях, а также при ряде каче­ственных дефектов этих клеточных элементов (тромбоцитопатиях) эндотелий становится не­полноценным, вакуолизируется, легко слущива-ется, микрососуды становятся более ломкими и дольше кровоточат при повреждениях. В силу этого у больных с малым количеством или зна­чительной дисфункцией тромбоцитов легко воз­никают петехиально-синячковая кровоточивость, меноррагии, носовые кровотечения, становятся положительными пробы на ломкость микросо­судов - манжеточная (проба М. П. Кончаловско-го - Ремпель - Лееде), ангиорезистометрия и др., наблюдаются петехии в местах трения одеждой или мочалкой и т. п. Одновременно нарушается адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов, в силу чего удлиняется и усиливается кровото­чивость из поврежденных микрососудов. Это определяется по времени и объему кровотече-

ния из прокола кожи у края мочки уха (проба Дьюка) или из прокола кожи на ладонной по­верхности верхней трети предплечья (проба Айви), после наложения на плечо манжеты для измерения АД (+40 мм рт. ст). Нормальное вре­мя кровотечения в пробе Дьюка - до 3 мин, в пробе Айви - до 6 мин. При тромбоцитопениях, тяжелых тромбоцитопатиях и при дефиците фактора Виллебранда время кровотечения резко удлиняется. Связана эта кровоточивость с недо­статочностью адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов - нарушением образования в по­врежденных сосудах тромбоцитарной пробки. Это может быть обусловлено либо значительным сни­жением количества тромбоцитов в крови, либо их дисфунк-цией, в основе которой чаще всего лежит отсутствие или блокада на мембране тром­боцитов рецепторов, взаимодействующих со сти­муляторами (агонистами) агрегации этих клеток - фактором Виллебранда (рецепторы 1в), адрена­лином, АДФ, фибриногеном, арахидоновой кис­лотой и простагландинами (рецепторы Пв/Ша), либо отсутствие в тромбоцитах или нарушение выхода из них (т. е. реакции освобождения, см. рис. 123) компонентов гранул, содержащих эти стимуляторы агрегации.

Нарушение агрегации тромбоцитов может быть связано и с рядом лекарственных воздей­ствий, одни из которых (аспирин и др.) блоки­руют образование в тромбоцитах мощных цик­лических простагландиновых стимуляторов аг­регации, в частности тромбоксана А₂, другие блокируют рецепторы Пв/Ша (тиенопиридины и др.), третьи нарушают транспорт в тромбоци­ты ионов кальция либо стимулируют образова­ние циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Тромбоцитопатии, лежащие в основе большо­го числа геморрагических диатезов, подразделя­ют на следующие группы:

- дизагрегационные тромбоцитопатии, обус­ловленные отсутствием или блокадой мембран­ных рецепторов этих клеток (тромбастения Гланц -мана и др.);

- болезни отсутствия плотных и альфа-гранул;

- нарушения высвобождения гранул;

- нарушения образования циклических про­стагландинов и тромбоксана А₂;

- дефицит, аномалии и нарушения мульти-мерности фактора Виллебранда;

- нарушения обмена нуклеотидов и транспор­та кальция.

Исследование различных видов агрегации

Глава 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

тромбоцитов (агрегатометрия), изучение их уль­траструктуры (определение наличия плотных и альфа-гранул), определение структуры и функ­ции основных рецепторов этих клеток и факто­ра Биллебранда позволяют уточнить природу тромбоцитопатии и причину кровоточивости у обследуемого больного.

С другой стороны, повышенная адгезивность и агрегация тромбоцитов (так называемый синд­ром вязких, или липких, тромбоцитов), повыше­ние содержания и мультимерности фактора Бил­лебранда, как и повышение общего количества тромбоцитов в крови (тромбоцитозы), способству­ют возникновению у больных тромбозов, ишемий и инфарктов органов, облитерирующих заболева­ний артерий конечностей (см. разд. «Тромбофи-лические состояния»).

13.5.3. Коагуляционный гемостаз

Процесс свертывания крови - многоступенча­тая ферментная реакция, в которой принимает участие ряд белков, обозначаемых как факторы свертывания крови (табл. 62). Одни из этих бел­ков являются протеазами (факторы II, VII, IX, Х,Х1, XII, XIII), другие - акцелераторами (уско­рителями) ферментных реакций (факторы V и VIII), третьи - конечным субстратом процесса (фактор I, или фибриноген). Взаимодействие факторов свертывания крови, их активация, а затем и инактивация почти на всем протяжении процесса происходят на плазменных фосфоли-пидных мембранах, от количества которых в плазме зависит либо ускорение, либо существен­ное замедление процесса свертывания.

Синтез ряда наиболее важных факторов свер­тывания (факторов V, VII, X, IX и И), а также двух основных физиологических антикоагулян­тов - протеинов С и S - осуществляется паренхи­матозными клетками печени - гепатоцитами, причем для того, чтобы они могли участвовать в процессе свертывания крови, все эти факторы, кроме фактора V, должны подвергнуться у-кар-боксилированию витамин К-зависимой карбок-силазой. Поэтому при дефиците витамина К и нарушении его всасывания из кишечника (при кишечном дисбактериозе, обтурации общего желчного протока), а также под влиянием не­прямых антикоагулянтов (кумаринов, фенили-на), являющихся функциональными ан­тагонистами витамина К, нарушается синтез всех витамин К-зависимых факторов свертывания, а также протеинов С и S, вследствие чего может

возникнуть тяжелая кровоточивость, сочетающа­яся в некоторых случаях с микротромбировани-ем сосудов и некрозами тканей из-за недостатка антикоагулянта - протеина С.

Такое же нарушение свертываемости крови наблюдается и при тяжелых заболеваниях пече­ни, но при этом снижается уровень в крови не только всех витамин К-зависимых факторов свер­тывания, но и фактора V, а также альбумина.

Различают три этапа процесса свертывания крови (см. схему на рис. 124). Первый этап за­вершается активацией фактора X в так называ­емом протромбиназном комплексе, в состав ко­торого входят, наряду с фактором X, фактор V, ионы кальция и фосфолипидные матрицы. Ак­тивация факторов в этом комплексе может осу­ществляться двумя путями: внешним и внутрен­ним. Запуск внешнего реализуется поступлени­ем из тканей в кровь тканевого тромбопластина (или тканевого фактора - ТФ). Свертывание по этому механизму, который в пробирке имитиру­ется добавлением к плазме тканевого тромбо­пластина, обозначается как протромбиновый (тромбопластиновый) тест. Коагуляция в нем происходит очень быстро, в течение 12-15 с. При большинстве видов патологии, протекающих с развитием тромбозов или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, именно этот внешний механизм свертывания крови является доминирующим.

Другим механизмом запуска процесса свер­тывания крови является внутренний путь. Он связан с контактом крови с субэндотелием (кол­лагеном), а также с разрушенными эритроцита­ми (при внутрисосудистом гемолизе), а в про­бирке - с контактом со стеклом. При этом меха­низме последовательно активируются в комплек­сах «фактор XII (фактор Хагемана) + прекал-ликреин + фактор XI», а затем «фактор XI + + фактор IX + фактор VIII», после чего процесс, как и в предыдущем механизме, замыкается на активации фактора X с образованием протром-биназного комплекса. Внутренний механизм первого этапа свертывания протекает намного медленнее, чем внешний. Он определяется об­щим временем свертывания крови, временем рекальцификации цитратной плазмы и активи­рованным парциальным тромбопластиновый временем (АПТВ).

В отличие от пробирочных опытов в организ­ме оба указанных выше механизма свертывания крови не строго изолированы друг от друга, а

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Таблица 62 Факторы свертывания крови

Цифро­вое обоз­начение	Наиболее принятые наименования	Содержание в плазме	Период полу­жизни в плазме после внутривен­ного введения	Минимальный уровень, необходимый для гемостаза
г/л	% активности
II V VII VIILC IX X XI XII XIII	Фибриноген Протромбин Тканевой тромбопластин Ас-глобулин, проакцелерин Проконвертин Антигемофильный глобулин (АГГ) РТС-фактор, фактор Кристмаса Фактор Стюарта-Прауэра РТА-фактор Фактор Хагемана, контактный фактор* Фибринстабилизирующий фактор, плазменная трансглутаминаза Плазменный прекалликреин* Высокомолекулярный кининоген (ВМК)*	1,8-4,0 около 0,1 Около 0,01 Около 0,005 0,01-0,02 Около 0,003 Около 0,01 Около 0,005 Около 0,03 0,01-0,02 Около 0,05 Около 0,06	80-120 0 70-150 80-120 60-250 70-130 80-120 70-130 70-150 70-130 60-150 80-130	4-5 дней 2-4 дня 7 дней 23-34 ч 2-4 ч 12-18ч 20-30 ч 48-56 ч 60 ч 50-70 ч Около 4-5 дней 7 дней 7 дней	0,8 г/л 30% 10-15% 5-10% 20-35% 20-30% 10-20%? 3-5%

Примечание. * - кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците (менее 1%), но существенно нарушается фибринолиз.

Фибриноген

ТРОМБИН

2 фибрино-пептида А

Фибрин, олигомер, -<(или РФМК

взаимодействуют между собой. Так, имеется вза­имная активация фактора Vila и комплекса «XII + калликреин», а также факторов Vila и 1Ха (см. рис. 124). Первые порции фактора Ха также ретроградно усиливают активацию комп­лекса «фактор VIIa+ТФ».

Второй этап свертывания крови заключает­ся в активации протромбиназным комплексом (т. е. фактором Ха в комплексе с фактором Va + + Са²* + фосфолипидная матрица) протромбина, который, расщепляясь, превращается в актив­ный тромбин (фактор На). Таким образом, вто­рой этап процесса свертывания завершается об­разованием активного тромбина.

На третьем этапе процесса этот активный тромбин отщепляет от а- и Р-цепей фибриногена два пептида А и два пептида В, в результате чего в плазме крови повышается содержание этих пептидов и одновременно - мономеров фибрина (МФ) с четырьмя свободными связями (см. рис. 124). Вслед за этим начинается процесс полиме­ризации МФ - образование их димеров, затем тетрамеров и в конечном счете - волокон и сгус­тков фибрина (рис. 126). В связи с этим при на-

Глава 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

28 Закш N° 532

Фибрин-полимер, или сгусток фибрина

Рис. 126. Схема трансформации фибриногена в фибрин и механизма образования РФМК

линии в крови активного тромбина в плазме по­вышается содержание фибринопептидов А и В, мономеров фибрина и их комплексов, обознача­емых как растворенные фибрин-мономерные комплексы (РФМК). Повышенное содержание в плазме крови всех этих промежуточных продук­тов превращения фибриногена в фибрин служит показателем активации системы свертывания крови и наличия тромбинемии. Следует помнить, что тромбин является мощным стимулятором агрегации тромбоцитов и активи­рует фактор XIII (фибринстабилизирующий фак­тор), в результате чего образующиеся сгустки фибрина становятся более прочными и устойчи­выми к различным растворителям (5 М мочеви­не, монохлоруксусной кислоте и др.).

13.5.4. Противосвертывающие механизмы и система фибринолиза

В свертывающей системе крови действуют силы как аутокатализа, или самоускорения, так и самоторможения, в силу чего многие факторы свертывания крови и их фрагменты приобрета­ют свойства антикоагулянтов. В частности, сам фибрин и продукты расщепления фибриногена плазмином (см. ниже) обладают противосверты-вающим действием.

Однако наиболее важны для поддержания крови в жидком состоянии так называемые пер-

вичные, т. е. самостоятельно синтезируемые и постоянно находящиеся в крови, антикоагулян­ты (табл. 63).

Помимо перечисленных в табл. 63 важней­ших физиологических антикоагулянтов, в пато­логических условиях в крови могут появляться в высоком титре иммунные ингибиторы факто­ров свертывания крови - антитела к факторам VIII, IX и другим, а также к фосфолипидным матрицам, на которых взаимодействуют и акти­вируются факторы свертывания крови (антифос-фолипидный синдром).

Фибринолитическая (плазминовая) система, как и система свертывания крови, активируется как по внешнему, так и по внутреннему меха­низму (рис. 127). Наиболее мощным внешним активатором этой системы является продуциру­емый в эндотелии, а также в ряде тканей ткане­вый плазминогеновый активатор (ТПА), на долю которого приходится около 70% всего актива-торного эффекта. Еще около 15% внешнего ме­ханизма активации приходится на фермент уро-киназу, который вырабатывается в почках и в наибольшей своей части выделяется с мочой, а в кровь попадает в значительно меньшем ко­личестве. На остальные активаторы, поступаю­щие в кровь извне, приходится лишь небольшая часть указанной активности, но в патологичес­ких условиях она может быть резко усилена тканевыми и лейкоцитарными протеазами, бак-

Внутрвнний механизм

Внешний механизм Активаторы

Эндотели альные (ТПА)

Фактор XII зависимый

XII>Xlla->Xllf

Прекалликреин

+ ВМ кининоген

Фактор XII независимый

Протеины C+S

Калликреин

+

ВМ кининоген

Проактиватор Активатор ПЛАЗМИ ИОГЕН

Из клеток крови

Тканевые (УК)

Ингибитор трансформации

Антиплазмины I ряда (а_:-антиплазмин и др.

^ Ингибиторы II ряда

П Л А 3 М И Н

Рис. 127. Механизм активации системы фибринолиза

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Основные первичные антикоагулянты

Таблица 63

Наименование

Механизмы действия

Ингибитор внешнего пути свертывания крови (TFPI) Тромбомодулин «Контактные ингибиторы» (фосфолипидный, плацентарный) Антитромбин III (AT III) Гепарин и другие кислые мукополисахариды Протеин С Протеин S а2-макроглобулин

Синтезируемый в эндотелии белок, инактивирующий комплекс «ТФ+фактор Vila+фактор Ха» Гликопротеин мембраны эндотелиальной клетки, связывающий и инактивирующий тромбин, в комплексе с которым тромбин сохраняет способность активировать протеин С Подавляют пусковой механизм внутреннего пути свертывания крови (комплекс факторов Х11а-Х1а и калликреина) Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, фактора Ха и в меньшей степени других протеаз, участвующих в свертывании крови В комплексе с AT III действуют как мощные антикоагулянты Синтезируемый гепатоцитами витамин К-зависимый ингибитор факторов Villa и Va, эндогенный активатор плазминогена. Активируется тромбином и комплексом «тромбин+тромбомодулин» Синтезируемый гепатоцитами витамин К-зависимый кофактор протеина С; активируется так же, как и протеин С Слабый ингибитор комплекса «ТФ+фактор Vila», тромбина, плазмина и калликреина

териальными активаторами (стрептокиназой, ста-филокиназой и др.) и другими экзогенными про-теолитическими ферментами (протеазами змеи­ных ядов и др.).

Внутренний механизм активации фибриноли-за осуществляется в основном комплексом «фак­тор ХПа+калликреин+высокомолекулярный кининоген» (так называемый ХПа-калликреин-

зависимый фибринолиз), активированными про­теинами C+S.

Механизмы активации фибринолиза замыка­ются на плазминогене, который трансформиру­ется в активный фермент - плазмин (в прошлом он обозначался как фибринолизин).

Плазминоген и его активаторы фиксируются в основном на сгустках фибрина в тромбах, в

Фибриноген

С

300 000

J

Фрагмент X 240 000 1 + фрагменты А,В,С

Фрагменту I 155 000 83 000

Фрагмент D

ФрагментD

83 000

50 000

Фрагмент Е

Протофибрилла

Плазмин

Плазмин

DD/E

©

-®~®&У- ■(•)—(SJffi)-®- Деградационные

^YD/DY,-^7-Г YY/DXD ^ >0><v комплексы

Рис. 128. Схема расщепления

плазмином фибриногена (А) и

фибрина (Б)

Глава 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

связи с чем лизис фибрина преобладает над ли­зисом растворенного в плазме фибриногена. Кро­ме того, действию плазмина на фибриноген пре­пятствует содержащийся в плазме мощный ин­гибитор этого фермента - а₂-антиплазмин. Одна­ко при чрезвычайно сильной активации плаз-миногена происходит истощение а₂-антиплазми-на, и в плазме крови обнаруживается большое количество продуктов как фибринолиза, так и фибриногенолиза. Как видно из схем на рис. 128, эти продукты не идентичны друг другу. В ре­зультате расщепления фибриногена в плазме нарастает количество конечного продукта этого процесса - фрагмента D, тогда как при расщеп­лении фибрина увеличивается концентрация фрагментов D-D (димера) и D-E-D.

Путем раздельного определения концентрации в плазме фрагментов D и D-димеров можно по­лучить представление, в какой степени у боль­ного активированы фибринолиз и фибриногено-лиз. Более того, при проведении таких анализов учитывается, что для нарастания в крови про­дуктов фибринолиза, т. е. D-димера, должно раньше произойти свертывание крови - образо­вание фибрина, а затем его расщепление до фраг­мента D-D. Поэтому увеличение концентрации в плазме D-димера служит ценным показателем как интенсивного внутрисосудистого свертыва­ния крови, так и сопряженного с этим процес­сом фибринолиза. Такое нарастание содержания в крови D-димера является важным маркером массивного тромбоза кровеносных сосудов, тром­боэмболии, диссеминированного внутрисосудис­того свертывания крови.

13.5.5. Геморрагические диатезы и синдромы

К геморрагическим диатезам и синдромам относят все те виды патологии, для которых ха­рактерна наклонность к кровоточивости систем­ного характера. Эти виды патологии подразде­ляют на наследственные (врожденные) и приоб­ретенные формы. Среди последних преобладают вторичные и симптоматические нарушения ге­мостаза.

В зависимости от того, нарушения в каком звене системы гемостаза стали причиной кро­воточивости, все заболевания этой группы под­разделяют на следующие: