Нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилия)

- увеличение содержания неитрофилов в гемо­
грамме свыше 65%. Наблюдается при острых
инфекционных заболеваниях, гнойных воспали­
тельных процессах, инфаркте миокарда, укусах
ядовитых насекомых, после острой кровопоте-
ри, а также при алиментарном и эмоциональном
физиологических лейкоцитозах. Важное прак­
тическое значение имеет определение степени
ядерного сдвига в лейкоцитарной формуле. По
этому признаку различают шесть видов нейтро-
фильного лейкоцитоза:

1) без ядерного сдвига - увеличение количества
зрелых сегментоядерных неитрофилов на фоне
общего лейкоцитоза;

2) с гипорегенеративным ядерным сдвигом влево - увеличение содержания палочкоядерных форм неитрофилов (свыше 5%) на фоне нейтро-филии; характерен для легкого течения ряда инфекций и воспалений;

3) с регенеративным ядерным сдвигом влево

- на фоне нейтрофилии и увеличенного содержа­
ния палочкоядерных форм обнаруживаются ме-
тамиелоциты; общее количество лейкоцитов, как
правило, увеличено; характерен для гнойно-сеп­
тических процессов;

4) с гиперрегенеративным ядерным сдвигом влево - характеризуется появлением в гемограм­ме еще более молодых форм лейкоцитов (миело-циты и даже отдельные промиелоциты и мие-лобласты), при этом эозинофилы часто вообще отсутствуют (анэозинофилия). Подобная карти­на является тревожным показателем, указыва­ющим на неблагоприятное течение инфекцион­ных и гнойно-септических заболеваний;

5) с дегенеративным ядерным сдвигом влево

- повышение содержания палочкоядерных неи­
трофилов сопровождается появлением зна­
чительного числа деструктивно измененных сег-

ментоядерных форм (пикноз ядер, токсогенная зернистость и вакуолизация цитоплазмы и т. д.). Дегенеративный ядерный сдвиг влево является показателем угнетения функциональной актив­ности костного мозга и может иметь место при тяжелом течении инфекционных заболеваний, при эндогенной интоксикации и т. д.;

6) с дегенеративным ядерным сдвигом впра­во - характеризуется появлением в гемограмме гиперсегментированных (свыше 5 сегментов) неи­трофилов; отмечается при лучевой болезни, зло­качественной анемии Аддисона - Бирмера, но в ряде случаев может обнаруживаться и у прак­тически здоровых людей.

Эозинофилия - увеличение содержания эози-нофилов свыше 5%. По современным представ­лениям эозинофилия является своеобразной ре­акцией организма на поступление в него чуже­родных белков и гистамина и связана с анти­токсической и фагоцитарной¹⁴ функцией эози-нофилов.

Развитие эозинофилии имеет место при раз­личных аллергических заболеваниях и синдро­мах (бронхиальная астма, отек Квинке, крапив­ница и др.); при паразитарных заболеваниях (описторхоз, аскаридоз, лямблиоз и др.), неко­торых кожных болезнях (псориаз, экзема), кол-лагенозах (ревматизм, дерматомиозит), гемобла-стозах (хронический миелолейкоз, лимфограну­лематоз), некоторых эндокринопатиях (гипофи-зарная кахексия, микседема и др.), ряде инфек­ционных заболеваний (скарлатина, сифилис, туберкулез), при применении некоторых лекар­ственных препаратов (антибиотики, сульфани­ламиды и др.); описаны также наследственные формы эозинофилии.

Базофилия - редкая форма лейкоцитоза, встречающаяся при хроническом миелолейкозе, гемолитических анемиях, гемофилии, а также при вакцинациях и введении в организм чуже­родного белка.

Лимфоцитоз - увеличение содержания лим­фоцитов свыше 45%. Физиологический лимфо­цитоз характерен для детей первых 10 лет жиз­ни, а также отмечается у вегетарианцев и после физических нагрузок (миогенный). В условиях патологии лимфоцитоз развивается при ряде инфекционных заболеваний (брюшной тиф, свин-

^и Основным объектом фагоцитоза эозинофилов являются не микробы и не бактериальные частицы, а иммунный ком­плекс антиген - антитело.

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

коклюш, малярия, бруцеллез, инфекцион-

юнонуклеоз, туберкулез, сифилис и др.), а

е при алиментарной дистрофии, бронхиаль-

астме и некоторых эндокринных расстрой-

(евнухоидизм, микседема, акромегалия).

1оноцитоз - увеличение числа моноцитов

t 9%, является показателем развития в

взме иммунных процессов; характерен для

о ряда острых инфекционных и вирусных

ваний (оспа, корь, свинка, краснуха, диф-

зкгия и др.).

13.4.3. Лейкемоидные реакции

[ейкемоидные реакции - патологические

аии системы крови, характеризующиеся

зениями в периферической крови (увеличе-

: общего количества лейкоцитов до 30 • 10⁹/_л ^и

к, появлением незрелых форм лейкоцитов),

еяыми с таковыми при лейкозах и исчезаю-

зси после купирования вызвавшего их пер-

iro процесса. Выделяют две большие груп-

гейкемоидных реакций: миелоидного типа

лимфатического (моноцитарно-лимфатичес-

) типа. В свою очередь, лейкемоидные ре-

"ттелоидного типа подразделяют на реак-

с картиной крови, соответствующей тако-

ipu хроническом миелолейкозе(при инфек-

=но-воспал и тельных заболеваниях,

хсикациях, лимфогранулематозе и др.), и

называемые большие эозинофилии крови

паразитарных инвазиях, аллергических

"еваниях, коллагенозах и др.). Среди лей-

пидных реакций лимфатического типа наи-

е важной в практическом отношении явля-

i моноцитолимфатическая реакция крови при

■щионном мононуклеозе, при которой в пе-

црической крови обнаруживаются атипичные

■вуклеары («лимфомоноциты»), сходные по

|юлогии с бластными клетками.

13.4.4. Лейкопении

Лейкопения - уменьшение общего количества

социтов ниже 4 • 10 ⁹/л. Наиболее часто раз-

:е лейкопении связано с уменьшением абсо-

юго числа нейтрофилов (нейтропения). Лим-

топения может иметь место при лимфогра-

гозе, пневмонии, сепсисе, коллагенозах

воторых других заболеваниях, но редко явля-

i причиной лейкопении. Моноцитопения,

зопения хотя и имеют существенное диаг-

ностическое значение, но не отражаются на об­щем количестве лейкоцитов.

В основе патогенеза лейкопении (нейтропе-нии) лежат три механизма: 1) угнетение лейко-поэтической функции костного мозга с наруше­нием продукции лейкоцитов, их созревания и выхода в периферическую кровь; 2) повышен­ное разрушение клеток в сосудистом русле; 3) перераспределение лейкоцитов в сосудистом рус­ле, задержка их в органах-депо.

Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции ней­трофилов в костном мозге. Разви­тие их связано прежде всего с нарушением про­лиферации, дифференцировки и созревания ство­ловых гемопоэтических клеток (при миелоток-сическом и иммунном воздействии различных токсических веществ и лекарственных препара­тов), в случаях выпадения стимулирующей диф-ференцировку стволовых клеток функции Т-лимфоцитов, а также при «внутреннем» дефек­те клеток-предшественниц гранулоцитопоэза -потере способности их к дифференцировке в клет­ки нейтрофильного ряда при сохраняющейся спо­собности к нормальной дифференцировке в эози-нофильные, базофильные и моноцитарные клет­ки. К снижению костномозговой продукции ней­трофилов приводят также уменьшение плацдар­ма гранулоцитопоэза из-за вытеснения гемопоэ­тических клеток опухолевыми клетками при лей­козах и карцинозах (метастазах рака в костный мозг), дефицит различных веществ, необходи­мых для пролиферации, дифференцировки и созревания кроветворных клеток (белки, амино­кислоты, витамины В₁₂, фолиевая кислота и др.), патология клеток, образующих гемопоэтические факторы роста и цитокины (ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИЛ-3, М-КСФ и др.), и ряд других причин.

Нейтропении, обусловленные интенсивным разрушением ней­трофилов. Разрушение нейтрофилов может происходить под влиянием антител типа лейко-агглютининов, которые образуются при перели­вании крови (особенно лейкоцитарной массы), под влиянием некоторых лекарственных препа­ратов, являющихся аллергенами-гаптенами (сульфаниламиды, амидопирин и др.), при забо­леваниях, сопровождающихся увеличением ко­личества циркулирующих в крови иммунных комплексов (аутоиммунные заболевания, лимфо-мы, опухоли, лейкозы и др.), при действии ток­сических факторов инфекционного происхожде-

вва 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

ния (тяжелые инфекционные заболевания, об­ширные воспалительные процессы). Нейтропе-ния может развиваться вследствие повышенно­го разрушения неитрофилов в селезенке при за­болеваниях, сопровождающихся гиперсплениз-мом (коллагенозы, цирроз печени, гемолитичес­кая анемия, болезнь Фелти и др.).

Нейтропения, связанная с пе­рераспределением неитрофилов внутри сосудистого русла. Наблю­дается при шоке, неврозах, острой малярии и некоторых других состояниях в результате скоп­ления клеток в расширенных капиллярах орга­нов-депо (легкие, печень, кишечник). Перерас­пределительная нейтропения имеет временный характер и, как правило, сменяется лейкоцито­зом.

Агранулоцитоз - клинико-гематологический синдром, характеризующийся полным или по­чти полным отсутствием нейтрофильных грану-лоцитов в крови. Условно за агранулоцитоз при­нимают состояние, при котором уровень грану-лоцитов ниже 0,75 • 10⁹/л и/или общее количе­ство лейкоцитов менее 1 • 10⁹/л.

Наиболее часто развитие агранулоцитоза свя­зано с приемом медикаментов (цитостатические препараты, амидопирин, аминазин, антитирео-идные средства, сульфаниламиды, некоторые антибиотики и др.). Во многих случаях этиоло­гические факторы, приводящие к возникнове­нию тяжелой гранулоцитопении, остаются не­установленными («генуинные», или идиопати-ческие агранулоциозы).

По механизму развития агранулоцитозы под­разделяют на миелотоксический и иммунный. В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит угнетающее действие медикаментозных препаратов и других повреждающих факторов на пролиферативную активность гранулоцитар-ных элементов костного мозга, вследствие чего развивается гипоплазия гранулоцитопоэза; воз­можность возникновения тяжелой гранулоцито­пении при этом определяется суммарной дозой принятого препарата. Миелотоксический агра­нулоцитоз обычно сочетается с анемией и тром-боцитопенией.

Ведущее значение в патогенезе иммунных (гаптеновых) агранулоцитозов имеет появление в организме антител (агглютинины, лизины и г.д.), действие которых направлено против соб­ственных лейкоцитов периферической крови, "читается, что медикаментозные препараты вы-

ступают в роли гаптенов, образующих комплек­сные соединения с белками плазмы и мембран лейкоцитов. Вырабатываемые на образовавший­ся «чужеродный» комплекс (антиген) антитела, фиксируясь на поверхности лейкоцитов, вызы­вают их разрушение. Как правило, при иммун­ном агранулоцитозе снижается содержание толь­ко лейкоцитов.

Классическим клиническим проявлением аг­ранулоцитоза независимо от причин и ме­ханизмов его развития является язвенно-некро­тическая ангина (angina agranulocytotica), раз­вивающаяся вследствие подавления защитных реакций организма (снижения резистентности к бактериальной флоре).

13.4.5. Лейкозы

Лейкозы - опухоль, исходящая из родоначаль-ных (стволовых) кроветворных клеток с первич­ным поражением костного мозга.

В отличие от лейкоцитозов, лейкемоидных реакций и других реактивных разрастаний кро­ветворной ткани в основе лейкозов лежит не­контролируемая (безграничная) пролиферация клеток с нарушением способности их к диф-ференцировке и созреванию. Утратившие спо­собность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормаль­ные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную продукцию, харак­теризующую лейкоз.

Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой природе лейкозов свидетельствует наличие общих зако­номерностей, объединяющих лейкозы и опухо­ли: нарушение способности клеток к дифферен-цировке; морфологическая и метаболическая анаплазия клеток; общие этиологические фак­торы, способствующие развитию лейкозов и опу­холей, и др.

К возможным этиологическим факторам, вы­зывающим развитие лейкозов, относят ионизи­рующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в развитии лей­козов придается генетическим факторам, наслед­ственной и приобретенной иммунной недостаточ­ности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и тирозина.

Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.

Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении

(22

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

лейкозов доказана в эксперименте. Как однократ­ное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в течение 2-3 мес) облучение лучами Рентгена в малых дозах могут индуцировать лейкоз у лабо­раторных животных (крысы, мыши). Прослеже­но повышение заболеваемости острым и хрони­ческим миелолеикозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. При­водятся данные об увеличении частоты лейко­зов у больных, леченных большими дозами лу­чей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокаче­ственных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших облучение вилочковой железы в раннем возрас­те, и др. Описано учащение случаев острых лей­козов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Теория химического лейкозо-г е н е з а. Экспериментально доказана возмож­ность индуцирования лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбен-зантрацен, метилхолантрен и др.). Также в экс­перименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и ти­розина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих ве­ществ в лейкозогенезе человека не доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих дли­тельный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями (шо­феры, работники кожевенной и обувной промыш­ленности и т.д.). В последние годы отмечено за­метное учащение случаев острого лейкоза у боль­ных злокачественными новообразованиями, ле­ченных такими цитостатическими препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, ми-елосан, адриамицин и др. К лекарственным пре­паратам, способным индуцировать лейкозы, от­носятся также бутадион, левомицетин и некото­рые другие.

Вирусная теория связывает возникнове­ние лейкозов с активацией (под действием ра­диации и химических факторов) латентных лей-козогенных вирусов. Несомненно доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени выделено и детально оха­рактеризовано несколько типов вирусов, вызы­вающих различные виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а

также ДНК-содержащие вирусы, которые отно­сятся к герпес-вирусам (подробнее см. гл. 12).

Вопрос о роли вирусов в происхождении лей­козов у человека остается во многом спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у челове­ка говорит прежде всего факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном пе­реливании крови лиц, больных лейкозом, и от­сутствие убедительных доказательств контаги-озности лейкозов. Не описаны также случаи пе­редачи лейкоза от больной матери плоду и но­ворожденному в период вскармливания грудью.

Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами, указы­вающими на возможность наследственного пред­расположения к лейкозам. Известны случаи се­мейных лейкозов, доказана роль этнических осо­бенностей в развитии лимфолейкоза. К возник­новению лейкозов предрасполагают болезни, ха­рактеризующиеся спонтанными разрывами хро­мосом и нерасхождением соматических или по­ловых хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанко-ни, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.). Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.

Патогенез лейкозов. Согласно мутационно-клоновой теории происхождения лейкозов лей-козогенный фактор (ионизирующая радиация, химическое вещество, вирус и др.) вызывает мутацию (повреждение ДНК, нарушение гене­тического кода) одной из клеток-предшествен­ниц гемопоэза II-III классов. В результате нару­шается информация деления и дифференциров-ки клеток, наблюдается выход их из-под конт­роля регулирующих систем организма. Это при­водит к безудержному размножению определен­ной разновидности клеток. Таким образом, со­ставляющие субстрат опухоли лейкозные клет­ки представляют собой моноклональное потом­ство первоначально мутировавшей клетки и со­храняют все присущие ей признаки. В монокло-новой стадии опухолевые клетки чувствитель­ны к химиотерапии.

В пользу клоновой природы лейкозов приво­дятся следующие факты: возможность перевив­ки лейкоза мышам путем введения одной лей-козной клетки; продукция гомогенного иммуно­глобулина при миеломной болезни и макрогло-булинемии Вальденстрема; однотипность лейкоз-ных клеток (несущих на поверхности иммуно­глобулины одного класса и подкласса) при хро­ническом лимфолейкозе; наличие специфичес-

Глава 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

Рис. 122. Аномальная (Ph'-) хромосома в клетке

больного хроническим миелолейкозом; большая

часть длинного плеча хромосомы отсутствует

ких хромосомных изменений в опухолевых клет­ках (например, кольцевые хромосомы как мар­кер радиационного поражения) при острых лейкозах, которые возникли у больных эритре-мией, леченных радиоактивным фосфором, и др.

Убедительным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обнаружение у подавляющего большинства больных хрони­ческим миелолейкозом (в 80-90% случаев) ано­мальной (с укороченным длинным плечом) так называемой филадельфийской (Ph') хромосомы во всех миелоидных клетках, включая грануло-цитарный, эритроидный и мегакариоцитарный ростки (рис. 122), возможно за исключением Т-лимфоцитов¹⁵. Этот факт яляется неоспоримым доказательством происхождения хронического миелолейкоза из одного патологического клона, родоначальницей которого является плюрипотен-тная стволовая клетка-предшественница миело-поэза (КОЕ-ГЭММ) (см. рис. 118, вклейка).

В процессе развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные из­менения составляющих субстрат опухоли кле­ток, обусловленные нестабильностью их генети­ческого аппарата. Деятельность последнего, в свою очередь, подвергается изменениям под вли­янием нарушающегося состава хромосом (измене­ния структуры, появление анэуплоидии) и эпи-

¹⁵ Отсутствие Ph'-хромосомы и ее генетического эк­вивалента реаранжировки гена ber и протоонкогена аЫ мо­жет быть объяснено появлением этих долгоживущих кле­ток до момента опухолевой трансформации.

геномных, т. е. не связанных с изменением струк­туры генов, нарушений - переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изме­нения опухолевых клеток ведут к появлению новых клонов. В результате развивается поли-клоновость, опухоль становится злокачествен­ной. Отдельные клоны опухолевых клеток вы­ходят из-под контроля регулирующих систем организма, становятся устойчивыми к проводя­щейся цитостатической терапии, метастазируют в органы и ткани в норме в гемопоэзе не уча­ствующие, образуя очаги экстрамедуллярного кроветворения.

Классификация лейкозов, особенности кроветворения и клеточного состава периферической крови при различных видах лейкозов

По патогенетическому принципу, исходя из особенностей морфологической характеристики лейкозных клеток, лейкозы подразделяют на острые и хронические. К острым лейкозам от­носят опухоли с полной остановкой дифферен-цировки родоначальных кроветворных клеток на каком-то уровне созревания; субстрат опу­холи составляют клетки II, III и IV классов по современной схеме кроветворения. В группу хро­нических лейкозов входят опухоли с частич­ной задержкой созревания клеток и накопле­нием клеток определенной степени зрелости.

Острые лейкозы. Гематологическая картина в развернутой стадии заболевания характеризу­ется классической триадой - изменением содер­жания лейкоцитов (общее число лейкоцитов сни­жено, повышено или остается нормальным), по­явлением в крови большого числа бластных кле­ток и так называемым лейкемическим зиянием (hiatus leukaemicus), когда в периферической крови преобладают бластные клетки, имеется не­большой процент зрелых лейкоцитов и прак­тически отсутствуют промежуточные формы со­зревания. Уже на ранних стадиях болезни отме­чаются нормохромная анемия и тромбоцитопе-ния, развитие которых обусловлено угнетением нормального гемопоэза вследствие лейкемичес-кой трансформации кроветворения.

Составляющие субстрат опухоли бластные клетки при различных вариантах острого лей­коза морфологически трудно различимы, но мо-

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Таблица 59 Цитохимическая характеристика различных форм острого лейкоза (по Воробьеву А. И., Лорие Ю. И., 1977)

Лейкоз	Перок-сидаза	Реакция с Суданом черным (на липиды)	Кислая фосфатаза	PAS-реакция (на гликоген)	а-Нафтил-эстераза	Хлорацетат эстераза	Реакция на кислые сульфати-рованные мукополи-сахариды
Лимфо­бластный	Нет	Нет	В отдель­ных клетках	Есть, в виде глыбок	Нет	Нет	Нет
Миело-бластный	Высокая	Высокая	Есть	Есть, в диф­фузном виде	Слабая	Высокая	Слабая, в от­дельных клетках
МОно-бластный	Слабая	Слабая	Высокая	Слабая, диффузная	Высокая, по­давляется фторидом натрия	Слабая	Нет
Промиело-цитарный	Очень высокая	Высокая	Есть	Очень высокая	Слабая	Очень высокая	Очень высокая
Эритро-миелоз	Реакции е сят от пр которые п ми, моноб руемыми ми	i бластных клб 1ИРОДЫ ЭТИХ С югут быть ми(ластами, неди бластами, эри	!тках зави-'лементов,!Лобласта-уференци-гробласта-	Может быть и в эритроб-ластах, и в эритроцитах, диффузная или в виде гранул
Недиффе-ренцируе-мый	Нет	Нет	Нет	Нет	Нет	Нет	Нет

гут быть дифференцированы с помощью цито­химических методов по разнице в содержании ферментов. Исходя из особенностей цитохими­ческих свойств лейкозных клеток, в большин­стве современных классификаций острые лей­козы подразделяют на миелобластный, лимфо­бластный, промиелоцитарный¹⁶, монобластный, эритромиелоз, мегакариобластный и не­дифференцированный (табл. 59). Выделенные но­зологические формы различаются также по кли­ническим признакам и, что особенно важно, по ответу на цитостатическую медикаментозную терапию. У взрослых больных чаще встречают­ся миелобластный и лимфобластный, у детей -лимфобластный и (реже) недифференцированный варианты острого лейкоза. В клинической прак-

^1в Термин «острый промиелоцитарный лейкоз» в зна­чительной мере является условным, поскольку опухоль со­стоит не из промиелоцитов, а из атипичных бластных кле­ток (миелобластов), цитоплазма которых богата крупной зер­нистостью.

тике руководствуются классификацией, разра­ботанной специалистами Франции, США, Вели­кобритании, - FAB (ФАБ)-классификацией (табл. 60).

Острый миелобластный лейкоз. Представляет собой опухоль, исходящую из клет­ки-предшественницы миелопоэза и состоящую преимущественно из родоначальных клеток гра-нулоцитарного ряда - миелобластов.

Острый недифференцирован­ный лейкоз. Морфологический субстрат опухоли представлен клетками II - III классов по современной схеме кроветворения; морфоло­гически они напоминают лимфобласты, но от­личаются цитохимической интактностью.

Окончательный диагноз острого лейкоза (осо­бенно в тех случаях, когда лейкемические клет­ки не выходят в периферическую кровь) дол­жен ставиться на основании исследования пун-ктата костного мозга. При этом основным диаг­ностическим признаком является мономорфная

Глава 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

ФАБ-классификация острых лейкозов

Таблица 60

Обозначение варианта	Наименование
Острые нелимфобластные лейкозы
м, м2 м3 м. .Зпл м4 м5а м5„ ме о м7	Недифференцированный лейкоз (минимально дифференцированный острый миело­бластныи лейкоз Миелобластныи лейкоз без признаков созревания клеток Миелобластныи лейкоз с признаками созревания клеток Промиелоцитарный лейкоз Микрогранулярный промиелоцитарный лейкоз Миеломонобластный лейкоз Монобластный лейкоз без признаков созревания клеток Монобластный лейкоз с признаками созревания клеток Эритромиелоз Мегакариобластный лейкоз
Острые лимфобластные лейкозы
л, л2 л3	Микролимфобластный лейкоз Лимфобластный лейкоз с типичными лимфобластами Макро- или пролимфобластный лейкоз

картина костного мозга с преобладанием одно­типных властных клеток. Морфологические кри­терии последних очень изменчивы; как и все опу­холевые клетки, лейкемические бласты атипич­ны, отличаются прогрессирующей анаплазией. По мере прогрессирования заболевания вслед­ствие опухолевой прогрессии и под влиянием цитостатической терапии бластные клетки мо­гут до неузнаваемости изменять свою морфоло­гию, утрачивать ферментную специфичность.

Острый лимфобластный лей­коз. Это опухоль, возникающая из клетки-пред­шественницы лимфопоэза.

Внедрение иммунологических методов в лей-козологию позволило получить уникальную ин­формацию, касающуюся фенотипического раз­нообразия лейкемических лимфобластов и со­здать гистогенетически обоснованную классифи­кацию острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

В 1995 г. Европейской группой по иммуноло­гической характеристике лейкозов (European Group for the immunological characterisation of leikemias, EGIL) была предложена иммунологи­ческая классификация ОЛЛ. В соответствии с этой классификацией выделяют 4 варианта Т-ОЛЛ, которые отличаются экспрессией в цитоп­лазме или на мембране клеток СДЗ-антигена, и 4 варианта ОЛЛ В-линии, базирующиеся на ана­лизе экспрессии линейно-неспецифического мар­кера CD10 (common-ОЛЛ) и cyt JgM/mJgM (пре-(3 и р-ОЛЛ) (табл. 61).

У 50% взрослых больных с острым миелоб­ластныи лейкозом и у 80% детей с острым лим­фобластный лейкозом обнаруживаются бластные клетки с аномальным кариотипом (анэуплоидия, изменения структуры хромосом).

Хронические лейкозы. Несколько упрощенно классификацию хронических лейкозов можно представить в следующем виде: хронический миелолейкоз, хронический моноцитарный лей­коз, эритремия, хронический лимфолейкоз, ми-еломная болезнь, макроглобулинемия Вальден-стрема.

Хронический миелолейкоз. Одно из самых частых заболеваний в группе лейко­зов; опухоль, исходящая из клетки-предшествен­ницы миелопоэза. Морфологическим субстратом хронического миелолейкоза являются зрелые и созревающие клетки гранулоцитарного ростка кроветворения. В типичном случае (наличие Ph'-хромосомы в кроветворных клетках костного мозга) развернутая стадия характеризуется ней-трофильным лейкоцитозом с выраженным ядер­ным сдвигом влево: обнаруживаются единичные миелобласты, промиелоциты, миелоциты, мета-миелоциты, палочко- и сегментоядерные формы гранулоцитов. Как правило, развивается гипер-тромбоцитоз. У детей чаще наблюдается ювениль-ная (Ph'-негативная) форма хронического мие­лолейкоза, характеризующаяся высоким моно-цитозом и тромбоцитопенией. Весьма частым признаком хронического миелолейкоза, особен-

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Таблица 61 Иммунологическая классификация острого лимфобластного лейкоза [EGIL, 1995]

Фор м а

Название

Специфический маркер

Т-ОЛЛ _____ Для всех форм Т-ОЛЛ характерно наличие СДЗ+ мембранного или цитоплаз матического

Т-11Про-Т-ОЛЛICD7+ ___________

T-II __________________ Пре-Т-ОЛЛ _______________________ CD2+ и/или CD5+ и/или CD8+ __________

T-III ______________ Кортикальный Т-ОЛЛ ______________________________ CD1+ ___________________

T-IV Зрелый Т-ОЛЛ CD3+мембранный
__________________________________________________________________ СР1а- ___________________

В-ОЛЛ Для всех форм В-ОЛЛ характерно наличие CD19+ и/или CD79a и/или

CD 22+цитоплазматического

B-I __________________ Про-В-ОЛЛ ______________________ Нет экспрессии других маркеров _________

В-Н _________________ Common-ОЛЛ ________________________________ CD10+ __________________

В- IN__________________ Пре-В-ОЛЛ _________________________ Цитоплазматический JgM+ ___________

В IV Зрелый В-ОЛЛ Цитоплазматические или поверхностные

цепи Jg (каппа+ или лямбда+)

но у детей, является увеличение числа базофи-лов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). Важным диагностическим призна­ком заболевания является увеличение селезен­ки и печени, что связано с лейкозной ин­фильтрацией и появлением очагов миелоидного кроветворения в этих органах.

Развернутая стадия хронического миело-лейкоза закономерно переходит в терминальную фазу, характеризующуюся так называемым «бластным кризом» (появление в костном моз­ге и в периферической крови значительного чис­ла бластных клеток), прогрессирующей цитопе-нией (анемия, лейко-и тромбоцитопения), воз­никновением лейкемических инфильтратов в коже, лимфоузлах, миокарде и других органах. При кариологическом исследовании выявляет­ся поликлоновость патологических клеток (анэуплоидия), которая является основным приз­наком терминальной стадии - новым этапом опу­холевой прогрессии.

Хронический лимфолейкоз. Это опухоль иммунокомпетентной ткани, состоящая преимущественно из зрелых лимфоцитов, пред­ставленных в большинстве случаев В-клетками". Характерен лейкоцитоз; в мазках крови преобла­дают зрелые узкоцитоплазменные лимфоциты, содержание которых может доходить до 80% и более. Важным признаком служит появление теней Гумпрехта (раздавленные при приготов­лении мазков неполноценные лимфоциты). Ко-

¹⁷ Хронический лейкоз, представленный Т-лимфоцита-ми, встречается приблизительно в 5% случаев.

личество лимфоцитов в костном мозге составля­ет не менее 50% всех миелокариоцитов. Разрас­тание лимфоидной ткани имеет место в лимфа­тических узлах, селезенке и печени, что со­провождается увеличением указанных органов.

Функциональная неполноценность об­разующих опухоль лимфоцитов приводит к на­рушению иммунологического гомеостаза у боль­ных, что, в свою очередь, становится причиной аутоиммунных конфликтов (аутоиммунные ге­молитические анемии и тромбоцитопении); ин­фекционных осложнений (вследствие нарушения антителообразования) и т.д.

В отличие от хронического миелолейкоза вла­стные кризы наблюдаются крайне редко, не раз­вивается также вторичной резистентности к ци-тостатическим препаратам.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза). Заболевание опухолевой при­роды, характеризующееся относительно добро­качественным течением. Источником роста опу­холи является клетка-предшественница миело-поэза, основной субстрат опухоли - эритроциты. Наиболее характерны изменения со стороны периферической крови: количество эритроцитов достигает (6-12)* 10^,2/л, уровень гемоглобина -160-200 г/л, показатель гематокрита увеличи­вается до 60-80%. Уровень эритропоэтина в крови и моче в отличие от симптоматических эритро-цитозов понижен. Имеются лейко- и тромбоци­тов, уменьшается СОЭ, возрастает вязкость кро­ви. Важным диагностическим признаком явля­ется увеличение массы циркулирующих эритро­цитов.

Глава 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

Миеломная болезнь (плазмоци-т о м а). Макроглобулинемия Вальденстрема. За­болевания из группы парапротеинемических ге-мобластозов - опухолей из иммунокомпетентных клеток (плазматические и В-лимфоциты), синтезирующих гомогенные (моноклональные) иммуноглобулины (см. раздел 13.6.3).

Общие нарушения в организме при лейкозах проявляются в виде ряда синдромов: анемичес­кого, геморрагического, инфекционного, метаста­тического и интоксикационного.

Анемический синдром. Связан с угнетением эритроидного ростка костного моз­га.

Геморрагический синдром (кровотечения из десен, носа, кишечника; воз­можны кровоизлияния в жизненно важные орга­ны). Обусловлен снижением продукции тромбо­цитов.

Инфекционный синдром. Причиной его является функциональная непол­ноценность лейкемических лейкоцитов (сниже­ние способности к фагоцитозу, нарушение фер­ментного гомеостаза, угнетение синтеза антител в лимфоцитах и т.д.,}.

Метастатический синдром. Проявляется нарушением функций различных органов и систем вследствие появления в них лейкемических инфильтратов.

Интоксикационный синдром. Связан с наводнением организма нуклеопротеи-дами - токсическими продуктами, образующи­мися при распаде (гибели) лейкемических кле­ток.

Используемые в терапии лейкозов цитоста-тические лекарственные препараты могут выз­вать целый комплекс побочных эффектов со сто­роны нормальных органов и систем организма, объединенных термином «цитостатическая бо­лезнь». Особенно высокую чувствительность к токсическому действию противолейкозных пре­паратов проявляют нормальные быстро обнов­ляющиеся клеточные системы: костный мозг, лимфоидные органы, эпителий желудочно-ки­шечного тракта, кожа, волосяные фолликулы, активно пролиферирующие ткани репродуктив­ных органов. В связи с этим под влиянием при­меняемой терапии клинические и морфологичес­кие проявления того или иного вида лейкоза могут существенно изменяться.

Причинами смерти при лейкозах являются резкое малокровие и тяжелая общая интоксика-

ция, поражение жизненно важных органов (лей-козная инфильтрация, обширные кровоизлия­ния). Непосредственной причиной смерти боль­ных могут стать инфекционные осложнения (пневмонии, сепсис, перитонит).

13.5. ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ И СИНДРОМЫ. ТРОМБОФИЛИИ

Система гемостаза - совокупность биологи­ческих и биохимических механизмов, которые, с одной стороны, участвуют в поддержании целостности кровеносных сосудов и сохране­нии жидкого состояния циркулирующей кро­ви, а с другой - обеспечивают быструю заку­порку поврежденных сосудов и купирование кровотечений. От функционирования этой сис­темы в значительной степени зависят состояние микроциркуляции крови в органах и тканях и уровень их кровоснабжения. В случае же пато­логических нарушений в этой системе появля­ется предрасположенность либо к кровоточивос­ти, либо к развитию тромбозов сосудов, ишемий и инфарктов органов.

Осуществляется гемостаз тремя взаимодей­ствующими между собой морфофункциональны-ми компонентами: стенками кровеносных сосу­дов, клетками крови (в первую очередь тромбо­цитами) (рис. 123) и плазменными ферментны­ми системами - свертывающей, фибринолитичес-кой (плазминовой), калликреин-кининовой и си­стемой комплемента (рис. 124).

Первыми на повреждение реагируют крове­носные сосуды и клетки крови (тромбоциты и отчасти эритроциты). Именно этой реакции от­водится ведущая роль в предупреждении и оста­новке кровотечений из наиболее легко травми­руемых микрососудов. В связи с этим сосудис-то-тромбоцитарная реакция на повреждение обо­значается как первичный гемостаз, а последу­ющее свертывание крови - как вторичный, хотя оба эти механизма взаимно потенцируют друг друга и функционируют на большом отрезке времени сопряженно.

13.5.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

На повреждение микрососуды отвечают спаз-

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

ПОВРЕЖДЕНИЕ СОСУДА

т

Коллаген

АДФ <— I Лабилизация мембраны тромбоцитов

Гемолиз Высвобож­дение Са2*

Фактор Виллебранда*" _ Реакция * высвобождения (АДФ,адреналин и др.) ч__

т

АДГЕЗИЯ

Изменение формы, образование отростков, активация фосфоли-пазы А2 i Арахидоновая кислота

I

АГРЕГАЦИЯ I

Тромбоксан А2

Ca2\Mg2\ if белковые' плазменные кофакторы ч

АГРЕГАЦИЯ

Реакция высвобождения (4-й фактор, р-тромбоглобулин, ростовой фактор, тромбоспондин)

Тромбин

Фибриноген

Фибрин

СГУСТОК.ТРОМБ

РЕТРАКЦИЯ

Рис. 123. Схема сосудисто-тромбоцитарного гемоста­за

мом, в результате чего капилляры и венулы вре­менно запустевают и кровотечение из них в пер­вые 20-30 с не возникает. Эта вазоконстрикция четко видна капилляроскопически при нанесе­нии укола в ногтевое ложе и регистрируется по начальной задержке появления первой капли крови при проколе кожи скарификатором. Она обусловлена рефлекторным спазмом сосудов за счет сокращения их гладкомышечных клеток, что поддерживается вазоспастическими агента­ми, секретируемыми эндотелием и тромбоцита­ми, - серотонином, тромбоксаном А, норадрена-лином и др.

Функции эндотелия. В нормальных услови­ях эндотелий кровеносных сосудов обладает вы­сокой тромборезистентностью, поддерживает жидкое состояние крови и препятствует образо­ванию тромбов. Эти свойства эндотелия обеспе­чиваются следующими механизмами:

Глава 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

- отрицательным зарядом и контактной инертностью внутренней, обращенной в просвет сосуда поверхности этих клеток, в силу чего пос­ледняя не активирует системы гемостаза;

- синтезом мощного ингибитора агрегации тромбоцитов - простациклина (рис. 125);

- наличием на мембране эндотелиальных кле­
ток особого гликопротеина - тромбомодулина,
связывающего и инактивирующего тромбин.
Благодаря этому тромбин утрачивает способность
вызывать свертывание крови, но сохраняет свое
активирующее действие на систему двух важ­
нейших антикоагулянтов - протеинов С и S (см.
ниже). Иначе говоря, благодаря связыванию
тромбина с тромбомодулином на цитоплазмати-
ческой мембране эндотелия тромбин трансфор­
мируется из главного фактора свертывания кро­
ви в противосвертывающий агент;

- способностью стимулировать фибринолиз путем синтеза и выделения в кровь наиболее мощного активатора фибринолиза - тканевого плазминогенового активатора (ТПА), обеспечи­вающего лизис образующихся в сосудах тром­бов;

- фиксацией на эндотелии кислых мукополи-сахаридов, в том числе гепарина и комплекса «гепарин - антитромбин III»;

- элиминацией из крови активированных фак­торов свертывания крови и их метаболитов.

Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой антитромботический потенциал на тромбогенный, что происходит при его повреждении экзо- и эндотоксинами, анти­телами и иммунными комплексами (при иммун­ных васкулитах и инфекционно-иммунных про­цессах), медиаторами воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли), лейкоцитарными про-теазами (эластазой и др.), при повреждающем действии Н₂0₂ и ряде метаболических пораже­ний сосудов (диабет, гиперлипидемии, гиперго-моцистеинемия и др.).

Свойства субэндотелия. При гибели эндоте­лиальных клеток обнажается субэндотелий, со­держащий в большом количестве коллаген. В контакте с последним происходят активация тромбоцитов, их приклеивание и распластыва­ние на стенке сосуда (при участии особого плаз­менного гликопротеина - фактора Виллебранда, а также фибриногена и фибринонектина) и пос­ледующее образование в поврежденном сосуде тромбоцитарного (белого) тромба. С другой сто­роны, коллаген активирует свертывание крови

альфа-2 Антиплазмин

Фибриноген, фибрин-мономер

ПДФ (D-димер)

Внутренний механизм Контактная активация (коллаген, каолин)