double arrow

ЧАСТЬ IV. ТИМОИЗОЛЕПТИКИ (НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)


Нормотимическими средствами или лекарственными средствами, стабилизирующими настроение, называют лекарства, которые способны нормализовать болезненно повышенное (маниакальное) настроение и предотвращать развитие обострения мании.

К нормотимическим средствам относят:

I. Соли лития;

II. Противоэпилептические средства:

A. карбамазепин;

B. соли вальпроевой кислоты;

C. ламотриджин.

III. Нейролептики:

A. оланзапин.

Соли лития. Соли лития применяются в медицинской практике с XIX века. Изначально их использовали для лечения подагры, поскольку их уратные соли легко растворимы. В начале XX века бромид лития стали применять как седативное и противосудорожное средство, а хлорид лития – как заменитель поваренной соли у пациентов, страдающих хронической застойной сердечной недостаточностью. Однако, до конца 40-х гг XX века соли лития не имели широкой популярности. Открытию у лития противоманиевых свойств мы обязаны счастливому стечению обстоятельств. В 1949 г J.F.J. Cade изучал выделение токсических азотсодержащих метаболитов с мочой у больных манией. Для этого он вводил мочу больных морским свинкам. В больших количества эта моча вызывала у свинок необычайное возбуждение. С целью улучшить растворимость уратных солей Cade добавил в мочу карбонат лития, однако, свинки неожиданно стали заторможенными и впали в летаргическое состояние. Cade решил ввести карбонат лития пациентам, которые находились в состоянии острой мании. Оказалось, что литий не только обрывал у них эпизод мании, но и предупреждал развитие новых маниакальных приступов. В 1949 г Cade сделал сообщение об этом необычном эффекте лития и уже в 60-70-х гг XX века литий начинает применяться для лечения лиц с маниакально-депрессивным психозом.




МД: До настоящего времени механизм действия солей лития точно не установлен. Возможно, что в его основе лежат три процесса:

· По своим электрохимическим характеристикам гидратированный ион лития весьма напоминает ион натрия и может заменять его в биохимических реакциях. Однако, он имеет относительно меньший градиент распределения относительно мембраны клетки и поэтому генерирует относительно меньший электрохимический потенциал. В случае прохождения одиночного импульса замена ионов натрия на литий не сказывается существенно на потенциале, но при прохождении многочисленных импульсов (как это имеет место у лиц в маниакальном состоянии) замещение натрия на литий приводит к постепенному снижению величины потенциала действия мембраны и возбуждение уже не может распространяться с нейрона на нейрон. Однако, до настоящего времени не ясно, проявляются ли эти эффекты лития при его терапевтической концентрации в организме (1 мэкв/л).



· В концентрации 1-10 мэкв/л ионы лития подавляют кальций-зависимую секрецию норадреналина и дофамина из терминалей нейронов, при этом они практически не влияют на секрецию серотонина. Снижение секреции норадреналина и дофамина в синаптическую щель ослабляет передачу импульсов в гиперактивированных нейрональных сетях.

· Влияние на обмен вторичных мессенджеров. В настоящее время данная гипотеза считается наиболее обоснованной. У лиц в маниакальном состоянии гиперактивация a1-адренорецепторов и 5-НТ2-рецепторов постсинаптической мембраны приводит к передаче сигнала на фосфолипазу С, которая осуществляет гидролиз фосфатидилинозитол бифосфата до инозитол трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG).

[ DAG остается в мембране клетки и активирует протеинкиназу С – фермент, осуществляющий фосфорилирование белков-мишеней;

[ IP3 поступает в цитоплазму клетки, где он обеспечивает выброс ионизированного кальция из внутриклеточного депо и активацию кальмодулина. Комплекс кальций-кальмодулин активирует зависимые от него ферменты.

В конечном итоге, белки-мишени и активированные ферменты запускают 3 каскада реакций:

1. Переводит в активное состояние «зависимый от богатой аланином миритоилированной протеинкиназы С»-протеин (MARCKS-протеин). Этот белок играет роль фактора пластичности и обеспечивает синтез аксональных шипиков - микроотростков нейрона, обеспечивающих установление новых синаптических контактов.



2. Повышает образование белка активирующего фактор регуляции транскрипции (АР-1), который запускает каскад реакций активации генов синтеза транспортных нейрональных белков.

3. Обеспечивают активацию 3b-киназы гликогенсинтазы (GSK-3b), которая тормозит образование b-катенина, AMI-1b и PEBP-2b - факторов, снижающих активность синтеза транспортных нейрональных белков.

Таким образом, в конечном итоге у пациента в состоянии мании наблюдается интенсивное образование аксональных синапсов, гиперстимулируется транспорт моноаминов.

Схема 19. Механизм действия нормотимических средств. Пояснения в тексте. R – рецептор, DAG – диацилглицерол, PIP2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, IP2 – инозитол бифосфат, IP – инозитол фосфат, I – инозитол, PI – фосфатидилинозитол, PIP- фосфатидилинозитол фосфат, PkC – протеинкиназа С, Ca-CM – кальций-кальмодулин, GSK-3b - 3b-киназа гликогенсинтазы, AP-1 – протеин, активирующий транскрипцию, MARCKS – белок, зависимый от богатой аланином миристоилированной протеинкиназы С.

Дальнейшая судьба образовавшегося IP3 связана с его реактивацией вновь в PIP2: под влиянием инозитол-фосфатаз IP3 вначале дефосфорилируется до инозитол бифосфата, затем инозитол фосфата и, наконец, свободного инозитола. Свободный инозитол, вновь захватывается мембраной клетки, где инозитол-фосфорилазой фосфорилируется до фосфатидилинозитола и соединяется с DAG в PIP2.

Ионы лития, как полагают, блокируют активность инозитол-фосфатаз и регенерация PIP2 в клетке прекращается. Поскольку запасы PIP2 в мембране ограничены, они постепенно истощаются и передача сигналов с a1-адренорецепторов и 5-НТ2-рецепторов прекращается, активность нейронов падает и маниакальное состояние купируется.

Данная теория наилучшим образом объясняет постепенное развитие противоманиевого действия солей лития.

ФК: Ионизированный литий хорошо и практически полностью абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после введения. В крови литий находится в несвязанном с белками состоянии. Распределение лития происходит вначале во внутрисосудистом и внеклеточном компартменте и лишь затем он начинает медленно поступать внутрь клеток. В мозговую ткань литий проникает в последнюю очередь, создавая концентрации в 2 раза меньшие, чем в крови. Такое двухфазное распределение отражается на показателях объема распределения – начальный объем распределения лития 0,5 л/кг, через 5-7 дней он повышается до 0,7-0,9 л/кг.

Элиминируется литий, главным образом, почками (»95%). В элиминации принимают участие те же механизмы, которые участвуют в элиминации Na+ и Н2О. Литий фильтруется в клубочках почки и при помощи Na+/H+-обменника на 80% реабсорбируется в проксимальных извитых канальцах. В процессе реабсорбции литий конкурирует с ионами натрия, поэтому при снижении потребления соли работа обменника возрастает и абсорбция Na+ и Li+ повышается. При повышении потребления соли угнетается Na+/H+-обмен и реабсорбция Li+. После однократного приема элиминация лития имеет четкий двухфазный характер: в течение 10-12 ч выводится ⅓-⅔ принятой дозы, затем в течение 10-14 дней происходит удаление остального количества ионов лития.

Период полуэлиминации лития в медленную фазу колеблется в пределах 16-30 часов. Клиренс лития постоянен у каждого человека и составляет 20% клиренса креатинина (15-30 мл/мин).

Для лития характерен узкий терапевтический индекс (»2-3). Его терапевтическая концентрация при профилактике маниакальных эпизодов составляет 0,5-0,8 мэкв/л, при лечении мании – 0,8-1,2 мэкв/л, тогда как токсическая концентрация – всего 1,5 мэкв/л. Учитывая узкий диапазон безопасности, следует в процессе лечения неуклонно соблюдать 2 правила:

[ Литий следует принимать частыми дробными дозами (3-4 раза в день), либо использовать препараты лития продленного действия, чтобы в процессе достижения пика абсорбции избежать его превышения над токсическим уровнем.

[ В процессе лечения следует мониторировать уровень лития в плазме крови. Уровень определяют перед приемом очередной дозы методом пламенной фотометрии.

Кроме почечного пути элиминации выделяют минорные пути элиминации: до 1% лития элиминируется через ЖКТ, 4% – с потом. Элиминация лития со слюной и слезной жидкостью носит постоянный характер и тесно связана с уровнем ионов лития в плазме крови (в слюне лития в 2 раза больше, в слезной жидкости – эквивалентно уровню крови). Иногда эту особенность используют для неинвазивного мониторинга уровня лития.

Ионы лития экскретируются в молоко, поэтому при лактации женщине следует предусмотреть на время лечения перевод ребенка на искусственное вскармливание.

ФЭ: На организм здорового человека соли лития не оказывают психотропного действия. У больных маниакально-депрессивным психозом и униполярной манией однократное или кратковременное введение солей лития также не оказывает терапевтического воздействия. Эффект развивается лишь при длительном регулярном их применении в течение 1-2 недель.

Ионы лития вызывают постепенное снижение интенсивности маниакального эпизода – уменьшают яркость бреда, скачку идей и мыслей, психомоторное возбуждение. Значительно сниженная потребность во сне у маниакальных больных устраняется, продолжительность сна нормализуется. После нормализации фона настроения прием солей лития будет предупреждать его циклические колебания (как в сторону мании, так и в сторону депрессии). Такое действие называют нормотимическим.

Помимо основного психотропного действия ионы лития оказывают ряд дополнительных эффектов:

· Ионы лития препятствуют действию антидиуретического гормона на собирательные трубочки нефрона почки и уменьшают реабсорбцию воды. Механизм данного действия связан с влиянием лития на пострецепторные механизмы передачи сигнала. В обычных условиях антидиуретический гормон влияет в почках на V2-рецепторы, которые через Gs-белок передают сигнал на аденилатциклазу. В процессе передачи сигнала 3-субъединичный G-белок (a,b,g-тример) диссоциирует за счет энергии гидролиза ГТФ на a- и bg-комплекс. a-субъединица при контакте с аденилатциклазой запускает ее активацию и в клетке возрастает синтез цАМФ. В конечном итоге, цАМФ-зависимые протеинкиназы обеспечивают синтез и сборку аквапориновых каналов по которым из первичной мочи удаляется вода. Ионы лития связываются с G-белками и стабилизируют их в тримерном состоянии, передача сигнала от рецептора на аденилатциклазу прекращается. Это приводит к увеличению аквауреза и развитию состояния, напоминающего несахарный диабет (недостаточную секрецию АДГ).

· Ионы лития оказывают инсулиноподобное действие на метаболизм глюкозы (снижают распад и повышают синтез гликогена, тормозят глюконеогенез и повышают гликолиз).

· На фоне приема лития наблюдается увеличение количества лейкоцитов в периферической крови.

· Ионы лития снижают синтез и секрецию тироксина и трийодтиронина щитовидной железой. Это связывают с нарушением действия тиреотропного гормона на клетки щитовидной железы. При этом реализуется принципиально такой же механизм, как и в случае с АДГ. Ионы лития стабилизируют тримерную структуру Gs-белка и не происходит передача сигнала от рецепторов к ТТГ на аденилатциклазу. Уменьшение в клетке синтеза цАМФ приводит к снижению активности йод-пероксидазы и тирозин-гидроксилазы – ключевых ферментов синтеза тиреоидных гормонов.

Показания к применению и режим дозирования. Основными показаниями для применения солей лития являются:

· Купирование острого маниакального эпизода у пациентов с маниакально-депрессивным психозом или униполярной манией. Несмотря на то, что соли лития являются достаточно эффективными (улучшение наступает у 60-80% лиц) их достаточно редко применяют по данному показанию. Это связано с тем, что противоманиевый эффект развивается достаточно медленно, а контролировать его сывороточный уровень технически сложно[29]. Лечение начинают с приема 900 мг/сут лития карбоната в виде 3 равных доз. Постепенно, в течение недели дозу повышают до 1500-2100 мг/сут. При этом каждые 3 дня мониторируют концентрацию лития в крови, добиваясь ее поддержания в границах 0,8-1,2 мэкв/л. После купирования острых проявлений мании, к концу 2-3 недели дозу постепенно снижают, поддерживая уровень ионизированного лития в плазме в пределах 0,5-0,8 мэкв/л. В последующем концентрацию лития мониторируют 1 раз в месяц.

· Профилактика болезненных колебаний настроения – предупреждение как маниакальных, так и депрессивных эпизодов. Эффекта удается добиться приблизительно у 60% пациентов. Терапия литием показана если за последние 2 года отмечено не менее 2 четких обострений мании или депрессии. Профилактическую терапию начинают с минимальных доз (300-600 мг/сут). Через неделю определяют концентрацию лития в плазме. Если она составляет менее 0,6 мэкв/л суточную дозу повышают на 300 мг и через неделю повторно определяют уровень лития. Стремятся добиться поддержания уровня лития в организме в пределах 0,5-0,6 мэкв/л. Профилактическую терапию продолжают не менее 6-12 мес, обычно она продолжается от 3 до 5 лет (при большей продолжительности терапии высока вероятность развития почечных осложнений).

Помимо указанных выше клинических состояний соли лития иногда применяют в следующих случаях:

· Как дополнение к терапии нейролептиками и антидепрессантами у пациентов с рефрактерным течением шизофрении и депрессии.

· Исследуется возможность применения солей лития для коррекции агрессивного и конфликтного поведения у тюремных заключенных.

· Лечение рекуррентных нейропсихических состояний (кластерная головная боль и т.п.).

· Устранение лейкопении и агранулоцитоза у пациентов, проходящих курс противоопухолевой терапии.

· Лечение синдрома неадекватной секреции АДГ (состояние, которое характеризуется избыточной секрецией антидиуретического гормона гипофизом, приводящая к нарушению продукции мочи).

В процессе терапии солями лития следует придерживаться ряда правил:

1. Перед началом терапии литием следует выполнить контрольное исследование уровней тироксина и трийодтиронина, исследовать функцию почек, провести общий клинический анализ крови, определить уровень электролитов (Na+, K+ и Cl-) для последующего мониторинга этих показателей в течение всего периода лечения.

2. Препараты лития следует принимать после еды, чтобы избежать его раздражающего влияния на слизистую оболочку желудка.

3. В последующем следует проводить регулярный мониторинг уровня лития в плазем крови 1 раз в месяц при постоянном режиме дозирования и 2 раза в месяц при его смене, а также определять наличие поражений уязвимых для лития функций и органов с периодичностью, указанной в таблице 28.

Таблица 28. Сравнительная характеристика нормотимических средств.

Параметр Лития карбонат Карбамазепин Вальпроаты
Показания 1. Стабилизация настроения при 2 четких аффективных эпизодах за 2 года 2. Контроль агрессивного поведения 1. Неэффективность терапии литием 2. Быстроциклическое течение (более 4 эпизодов в год) 1. Неэффективность терапии литием 2. Быстроциклическое течение (более 4 эпизодов в год)
Противопоказания 1. Хроническая почечная недостаточность 2. Синдром слабости синусового узла 1. Аритмии 2. Прием ингибиторов МАО 1. Аллергия 2. Хроническая печеночная недостаточность 3. Геморрагические синдромы
Зависимость «концентрация-эффект» Четкая, оптимум 0,5-1,2 мэкв/л Нет Сомнительная, оптимум 50-100 мкг/мл
Индукция собственного метаболизма Нет Есть Нет
Контроль безопасности Т3 и Т4 2 раза в год Анализ крови 2 раза в год Электролиты 2 раза в год Функция почек 2 раза в год Окулист 1 раз в год Анализ крови 1 раз в мес Электролиты 2 раза в год Трансаминазы 2 раза в год ЭКГ 2 раза в год Анализ мочи 1 раз в год Коагулограмма 2 раза в год Анализ крови 2 раза в год a-амилаза 2 раза в год Трансаминазы 2 раза в год ФГДС 1 раз в год Анализ мочи 1 раз в год
Начало развития эффекта 10-14 день 7-14 день 5-7 день

4. Бессолевая и малосолевая диета снижает выделение лития и может провоцировать увеличение его токсичности.

5. При использовании лития карбоната каждые 300 мг соли соответствуют 8 мэкв ионов лития, а его назначение в дозе 0,5 мэкв/кг´сут обеспечивает, при нормальной функции почек, создание плазменной концентрации порядка 0,6-1,4 мэкв/л.

НЭ: Нежелательные эффекты литиевой терапии достаточно многочисленны и подчас чрезвычайно серьезны.

1. В ранний период лечения литием отмечаются изменения со стороны ЖКТ в виде металлического привкуса во рту, изжоги, боли в животе, диареи (иногда приводящей к дегисдратации)[30].

2. Нарушение пострецепторных механизмов восприятия сигнала АДГ почками приводит к развитию нефрогенного несахарного диабета (полиурия, жажда). При этом проявления диабета не поддаются коррекции при введении АДГ, но могут быть устранены введением амилорида или тиазидных диуретиков (которые оказывают в данном случае парадоксальное антидиуретическое действие).

В тяжелых случаях возможно развитие хронического интерстициального нефрита.

3. Изменение тиреоидной функции у части пациентов проявляется в форме клинически не прогрессирующего гипо- или гипертиреоза, иногда возникает безболезненное увеличение щитовидной железы.

4. Со стороны сердечно-сосудистой системы возможно появление синдрома слабости синусового узла (аритмия, обусловленная поражением ионами лития первичного водителя ритма), поэтому терапия солями лития не рекомендуется у лиц с исходно существующими нарушениями ритма.

5. Сразу же после начала литиевой терапии отмечается транзиторное повышение экскреции 17-гидроксикортикостероидов, Na+, K+ и воды. Однако, этот эффект не сохраняется более 24 ч. В последующие 4-5 дней экскреция K+ возвращается к норме, а выведение ионов Na+ и воды падает, что может приводить к развитию отеков. Задержку натрия связывают с повышением секреции альдостерона, поэтому она может быть легко устранена назначением антагониста альдостерона – спиронолактона. Однако, следует помнить, что повышая экскрецию натрия спиронолактон будет одновременно увеличивать токсичность литиевой терапии (за счет снижения экскреции лития).

6. Обычной проблемой при лечении солями лития являются кожные реакции в виде дерматита, обострения acne, псориаза, алопеции.

7. У мужчин прием солей лития может приводить к снижению либидо и развитию импотенции.

8. Иногда лечение литием сопровождается развитием тягостного психического состояния, получившего название «феномен автоматизма существования».

9. Интоксикация солями лития. Возникает в случае, если уровень лития в плазме превышает 2 мэкв/л. Наиболее ранними признаками являются: полидипсия, полиурия, которые сопровождаются тошнотой и тремором пальцев рук. По мере прогрессирования интоксикации нарастает нейротоксическое действие лития – появляется крупноразмашистый тремор, атаксия, нистагм, спутанность сознания, сонливость, смазанность речи, гиперрефлексия. В тяжелых случаях возможны судороги, делирий быстро переходящий в кому. При этом следует помнить, что максимум проявлений интоксикации приходится на 2-е сутки после ее начала.

Специфического антидота при отравлении солями лития нет. Лечение сводится к ускорению элиминации лития из организма:

  • обильное питье до 5-10 л/сут и натриевая нагрузка (5-15 г/сут хлорида натрия) способствуют усилению потерь ионов лития с мочой;
  • гемодиализ показан при уровне лития более 4,0 мэкв/л в случае острого отравления и 1,5 мэкв/л – хронического отравления;
  • форсированный диурез с применением петлевых и тиазидных диуретиков категорически противопоказан, т.к. они увеличивают потери ионов натрия через почки и, как следствие, ионы лития начинают активно реабсорбироваться из мочи Na+/H+-обменником проксимальных канальцев нефрона.

10. При лечении солями лития врачу следует информировать пациента относительно их взаимодействия с другими лекарственными средствами:

  • петлевые и тиазидные диуретики, тетрациклиновые антибиотики, индометацин и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента повышают токсичность лития за счет снижения его экскреции почками;
  • литий потенцирует гипогликемизирующий эффект инсулина и пероральных сахаропонижающих средств;
  • у пациентов получающих соли лития потенцируется эффект миорелаксантов.

11. Ионы лития легко проникают через плаценту и оказывают тератогенное воздействие. В ранние сроки беременности литий вызывает формирование у плода аномалии Эбштейна (гипоплазия трехстворчатого клапана, дефект межпредсердной перегородки). В обычных условиях это достаточно редкая аномалия (1:20.000), но при лечении солями лития во время беременности ее риск повышается в 3-4 раза.

При приеме лития в течение 3-го триместра беременности возможна реализация фетотоксического действия с развитием зоба, угнетения ЦНС, гипотонией плода, появлением у него сердечных шумов. В последующем все эти проявления самопроизвольно разрешаются.

12. Ионы лития выделяются в грудное молоко и при грудном вскармливании могут оказать негативное воздействие на организм ребенка.

ФВ: в виде карбонатных солей (Lithium carbonate, Micalit, Sedalit) таблетки, покрытые оболочкой по 300 мг; капсулы по 300 и 500 мг.

Терапия литием позволяет добиться стабилизации настроения только у 50-60% пациентов. Эта особенность, а также большое число нежелательных эффектов заставляют активно искать альтернативу солям лития в качестве противоманиевых средств.

Карбамазепин[31]. Применяют для стабилизации настроения, хотя механизм его действия окончательно не ясен. Предполагают, что карбамазепин снижает сенсибилизацию мозга к повторяющимся колебаниям настроения и частоту развития этих колебаний.

Карбамазепин используют у пациентов с рефрактерностью к литиевой терапии, а также при частом (более 4 раз в год) колебании фона настроения. Обычно прибегают к тому же режиму дозирования, что и при лечении эпилепсии: прием начинают с дозы 200 мг 2 раза в день, повышая дозу на 100 мг/нед до оптимальной (обычно 400-1000 мг/сут).

Вальпроевая кислота. Соли вальпроевой кислоты также обладают стабилизирующим влиянием на фон настроения пациентов. Полагают, что их механизм действия имеет много общего с литием:

· Соли вальпроевой кислоты тормозят активность кальций-кальмодулин и DAG-зависимых протеинкиназ С, что в результате нарушает процессы необходимые для оптимальной работы факторов пластичности и транскрипции.

· Соли вальпроевой кислоты тормозят 3b-киназу гликогенсинтазы и снимают ее угнетающее влияние на синтез b-катенина (фактор торможения транскрипции).

· Вальпроаты непосредственно нарушают активацию факторов регуляции транскрипции АР-1, AMI-1b и PEBP-2b.

Для стабилизации настроения вальпроаты применяют по тем же показаниям, что и карбамазепин. Лечение начинают обычно с невысоких доз – 150-300 мг/сут в 2-3 приема после еды (это позволяет уменьшить риск развития гастропатии и тремора). Дозу медленно повышают на 150 мг каждые 2-3 дня, доводя до оптимальной (600-1400 мг/сут). В процессе лечения рекомендуется мониторировать концентрацию вальпроатов в плазме крови, оптимальным для реализации эффекта считается их уровень в 50-100 мкг/мл.

Ламотриджин. В настоящее время ламотриджин рассматривают как средство для предупреждения повторных депрессивных эпизодов у пациентов с униполярной депрессией (большой депрессией). Профилактическую терапию проводят медленно наращивая дозу в течение 6 недель с 25 мг/сут до оптимальной (100-400 мг/сут). Степень повышения дозы и величину оптимальной поддерживающей дозы определяют исходя из приема сопутствующих средств:

· При терапии средствами, ингибирующими микросомальную систему печени, дозу повышают на 25 мг каждые 2 недели до оптимальной – 100 мг/сут.

· При монотерапии ламотриджином дозу повышают на 25-50 мг каждые 2 недели до оптимальной – 200 мг/сут.

· При терапии средствами, индуцирующими микросомальную систему печени, дозу повышают на 50-100 мг каждые 2 недели до оптимальной – 400 мг/сут.

Оланзапин. Является представителем атипичных нейролептиков из группы производных дибензодиазепина. Оланзапин используют для профилактики повторных маниакальных эпизодов у пациентов с униполярной манией (большой манией). Обычно оланзапин назначают по 5-10 мг/сут.

Как заменители ионов лития в качестве нормотимических средств активно изучаются центральный a2-адреномиметик клонидин и блокаторы кальцевых каналов верапамил и нифедипин. Эти лекарственные средства рекомендуются в качестве терапии глубокого резерва, которая должна использоваться только при неэффективности других нормотимических средств у пациентов с униполярной манией для профилактики повторных маниакальных эпизодов.