2015-03-27
4390
Механизм действия. Ингибиторы обратного нейронального захвата связываются с аминными транспортерами на пресинаптической мембране нейрона и нарушают их работу. В результате прекращается захват моноаминов из синапса обратно в нейрон и их концентрация в синаптической щели резко возрастает. Полагают, что увеличение концентрации моноаминов в синапсе позволяет ликвидировать дефект нейрональной передачи. Блокада каждого вида транспортера вносит строго определенный вклад в развитие общего действия антидепрессантов этой группы (таблица 20).
Таблица 20. Последствия блокады транспортеров обратного захвата моноаминов.
| Блок захвата | Позитивные изменения | Негативные изменения |
| Норадреналина | · ослабление депрессии (психомоторной заторможенности, сниженного настроения); · уменьшении фобий (панических атак, агорафобии). | · тремор; · тахикардия; · половая дисфункция у мужчин; · снижение эффекта симпатолитиков и усиление симпатомиметиков. |
| Серотонина | · ослабление депрессии (ангедонии, сниженного настроения); · уменьшение обсессивно-фобических нарушений; · подавление агрессии и суицидального поведения; · антиноцицептивный эффект; · ослабление лекарственной зависимости (влечения к алкоголю и табаку). | · половая дисфункция у мужчин; · мигрень; · анорексия, снижение массы тела; · диспепсия (тошнота, рвота, борборигмы, диарея); · «серотониновый синдром». |
| Дофамина | · активация психомоторики; · антипаркинсоническое действие. | · усиление психотической продуктивной симптоматики. |
Подавляющее большинство ингибиторов обратного нейронального захвата не ограничиваются способностью блокировать обратные транспортеры моноаминов. Они оказывают также влияние на некоторые из рецепторных систем ЦНС (таблица 21).
|
|
|
Таблица 21. Последствия блокады рецепторов.
| Блокируемый рецептор | Позитивные изменения | Негативные изменения |
| H1-гистаминовый | · седативное действие | · сонливость, спутанность сознания · усиление эффекта средств, угнетающих ЦНС (алкоголь, транквилизаторы, нейролептики, снотворные) · повышение аппетита и массы тела · гипотензия |
| М-холинорецептор | · диплопия, нечеткость зрения · сухость во рту, запоры · синусовая тахикардия · задержка мочи · нарушения памяти, делирий | |
| a1-адренорецептор | · седативное действие | · ортостатическая гипотензия, усиление эффектов a1-адреноблокаторов · рефлекторная тахикардия · сонливость |
| a2-адренорецептор | · ослабление эффекта a2-адреномиметиков (клонидин) · приапизм | |
| D2-дофаминовый | · антипсихотический эффект (снижение галлюцинаторно-бредовой симптоматики) | · экстрапирамидные нарушения · половая дисфункция у мужчин · гиперпролактинемия |
| 5-НТ2-серотонина | · анксиолитическое действие · ослабление негативных проявлений психоза · ослабление депрессивной симптоматики · улучшение структуры сна · снижение агрессии · ослабление мигренозных атак | · повышение аппетита · артериальная гипотензия · нарушение эякуляции |
| 5-НТ3-серотонина | · анксиолитическое действие · антиэпилептическое действие · антипсихотическое действие · ослабление когнитивных нарушений |
В настоящее время все большее внимание привлекают адаптивные изменения плотности рецепторов в реализации механизма действия антидепрессантов. Это связано с тем, что блокада рецепторов и возрастание концентрации моноаминов в синапсах при блокаде транспортеров возникает уже через несколько часов после приема антидепрессантов, однако, параллельного развития их антидепрессивного эффекта при этом не происходит. Напротив, уменьшение депрессивной симптоматики происходит с 7-14 дня терапии.
|
|
|
Одна из современных гипотез объясняет механизм действия антидепрессантов этой группы следующим образом:
1. Сразу после введения ингибиторов обратного захвата прекращается удаление моноаминов из симпатической щели и уровень серотонина и норадреналина в синапсе возрастает.
2. Избыток моноаминов активирует в первую очередь тормозные пресинаптические a2 и 5-НТ1D рецепторы и импульсация адренергических нейронов эмоциогенных зон (locus coeruleus) и серотонинергических нейронов (ядра шва) прекращается. Возникает период относительного покоя нейронов.
3. Несколько позже избыток моноаминов начинает воздействовать на постсинаптические рецепторы нейрона и вызывает компенсаторную десенситизацию высокоаффинных b-адренорецепторов и 5-НТ1А-рецепторов, число этих рецепторов быстро снижается и передача сигнала с них прекращается. Плотность низкоаффинных рецепторов (a1 и 5-НТ2/5-НТ3) при этом практически не изменяется и передача сигнала возвращается к состоянию, близкому к физиологической норме (работают только низкоаффинные рецепторы). Именно в этот момент и начинают регистрировать клинически значимый эффект антидепрессантов.
4. Постепенно начинают подвергаться десенситизации пресинаптические a2-адренорецепторы и 5-НТ1D-рецепторы серотонина. Это приводит к возобновлению импульсации нейронов синего пятна и ядер шва на фоне нормализовавшейся передачи сигнала.
Схема 15. Современная теория адаптации рецепторов к действию антидепрессантов. Слева показана нормальная передача и нейрональная передача при депрессии. Под влиянием антидепрессанта происходит временное выключение работы нейрона за счет пресинаптических рецепторов, после чего избыток моноаминов в синапсе последовательно десенситизирует (снижает плотность) постсинаптических высокоаффинных рецепторов и пресинатических рецепторов. Восстановившаяся передача напоминает естественную работу нейрона.
Особенности фармакокинетики. Антидепрессанты этой группы, как правило, всасываются полностью, но подвергаются выраженному пресистемному метаболизму в печени. В процессе метаболизма выделяют 2 основных пути:
· модификация ароматических колец или трициклического ядра – образуются неактивные метаболиты;
· модификация аминогруппы боковой цепи – образуются деалкилированные (деметилированные) метаболиты, которые обладают фармакологической активностью.
Как правило, фармакологически активные метаболиты антидепрессантов отличаются избирательной активностью в отношении блокады обратного захвата норадреналина. Часть из них доступна как самостоятельные лекарственные средства: метаболит амитриптилина – нортриптилин, имипрамина – дезипрамин, кломипрамина – дезметилкломитпрамин.
|
|
|
Соотношение уровня исходного лекарственного средства после приема внутрь и его метаболита различно для каждого антидепрессанта. Так, после приема амитриптилина уровень нортриптилина меньше, чем уровень исходного лекарства, но после приема имипрамина концентрация его метаболита дезипрамина в несколько раз превосходит уровень исходного лекарства.
Основной вклад в метаболизм антидепрессантов вносит система микросомальных ферментов (цитохром Р450). Гидроксилирование ароматических колец ядра антидепрессантов обеспечивают CYP1A2 и CYP2D6 изоформы ферментов, тогда как образование активных метаболитов N-деалкилированного ряда связана с CYP3A3 и CYP3A4 изоформами. В метаболизме имипрамина принимает участие CYP2C19.
В ряде случаев молекулы антидепрессантов выступают не только в роли субстратов, но и являются ингибиторами метаболизирующего его цитохрома:
| лекарство | ингибируемая изоформа цитохрома |
| флувоксамин флуоксетин сертралин пароксетин нефазодон | CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 CYP2C9, CYP2D6 CYP2D6 CYP2D6 CYP3A3, CYP3A4. |
Благодаря высокой липофильности и интенсивному связыванию с белками крови антидепрессанты этой группы имеют большой объем распределения. Основные фармакокинетические параметры антидепрессантов этой группы суммированы в таблице 22.
Таблица 22. Фармакокинетические параметры антидепрессантов.
| Лекарство | f, % | РВ, % | t½, ч | Vd, л/кг | Стер, нг/мл | Акт. метаболит |
| амитриптилин | 31-61 | 82-96 | 31-46 | 5-10 | 80-200 | нортриптилин |
| имипрамин | 29-77 | 76-95 | 9-24 | 15-30 | >180 | дезипрамин |
| амоксапин | 200-500 | 7,8-гидроксиамоксапин | ||||
| мапротилин | 66-75 | 21-52 | 15-28 | 200-300 | дезметилмапротилин | |
| венлафаксин | 27-30 | 4-10 | дезметилвенлафаксин | |||
| тразодон | 4-9 | 800-1600 | т -хлорфенилпиперазин | |||
| сертралин | 22-35 | 25-50 | дезметилсертралин | |||
| флуоксетин | 24-96 | 12-97 | 100-500 | норфлуоксетин | ||
| ребоксетин | 0,5 | 50-160 | нет | |||
| миансерин | 21-61 | |||||
| миртазапин | 20-40 | дезметилмиртазапин | ||||
| тианептин | 2,5 | дезметилтианептин | ||||
| амфебутамон | 60-80 | 11-14 | 20-30 | 25-100 |
Амитриптилин (Amitriptyline, Eliwel, Saroten, Amyzol) Относится к антидепрессантам трициклического ряда. МД: Является третичным амином и в равной степени блокирует обратный захват норадреналина и серотонина. В процессе метаболизма амитриптилина образуется активный метаболит – вторичный амин нортриптилин, который в большей мере блокирует обратный захват норадреналина.
|
|
|
ФЭ: Влияние на ЦНС. У здорового человека амитриптилин, равно как и другие антидепрессанты этой группы, не повышает настроения. Напротив, они создают своеобразный эффект отрешенности от окружающего, спокойного (не равнодушно-притупленного, как после приема транквилизаторов) отношения к своему внутреннему миру. Это так называемое «олимпийское спокойствие» – «ясно вижу, четко слышу, свежо воспринимаю, но с невозмутимостью». В немецкой медицинской литературе это состояние метко называется «distanzierung» – дистанцирование, т.е. не способность принимать близко к сердцу.
У человека, который находится в состоянии депрессии амитриптилин оказывает тимолептическое действие – на 10-14 день регулярного приема он обеспечивает постепенное повышение настроения без развития мании или эйфории, пациент становится более коммуникабельным, начинает проявлять интерес к собственному состоянию и окружающему, возвращается оптимизм, появляются жизненные цели, исчезает чувство безнадежности и суицидальные мысли. Изменение настроения при этом протекают на фоне психоседативного эффекта. Таким образом, тимолептический эффект сочетает в себе нормализацию эмоционального состояния на фоне общеседативного действия.
Подобно ингибиторам МАО у амитриптилина сохраняется анальгетический эффект, который наиболее выражен при хронических болевых синдромах (метастазирующие злокачественные опухоли, невралгии и невриты, мигрень). Полагают, что это действие связано с подавлением обратного захвата и повышением концентрации моноаминов в синапсах нисходящих путей антиноцицептивной системы.
Влияние на вегетативную систему. Амитриптилин обладает способностью блокировать М-холинорецепторы, a1-адренорецепторы, Н1-гистаминовые рецепторы. Как правило, блокада этих рецепторов не связана с реализацией терапевтически полезного действия лекарства (за исключением седативного эффекта при блокаде Н1-гистаминовых рецепторов ЦНС), и рассматривается как проявление нежелательного действия. При регулярном приеме амитриптилина к этим вегетотропным эффектам постепенно развивается толерантность.
Показания к применению и режимы дозирования.
1. Лечение большой депрессии и депрессивной фазы маниакально-депрессивного психоза. Амитриптилин эффективен при депрессиях средней тяжести и тяжелых депрессивных эпизодах. Он может применяться при астено-адинамических и ажитированных формах депрессий. В настоящее время четко установлено, что в популяции в целом все трициклические антидепрессанты равноэффективны при лечении депрессий, однако, по неизвестным причинам, существует индивидуальная восприимчивость к определенным представителям этой группы антидепрессантов. В связи с этим выбор амитриптилина в качестве средства для лечения депрессии основан не столько на его основном действии, сколько на его вторичных фармакологических эффектах и профиле нежелательного действия.
При нетяжелой депрессии и эпизодах средней тяжести лечение начинают с 12,5-50 мг/сут однократно или в 2-3 приема. При хорошей переносимости дозу постепенно повышают, увеличивая на 25-50 мг/сут каждые 2-3 дня. Оптимальная суточная доза составляет 75-200 мг/сут. В случае тяжелой депрессии прибегают к внутримышечному или внутривенному введению амитриптилина по 20-40 мг/сут, ежедневно увеличивая дозу на 20-40 мг/сут до достижения оптимальной.
Действие амитриптилина (как и других трициклических антидепрессантов) развивается постепенно, на 2-3 неделю регулярного применения. При отсутствии эффекта в течение 3-4 недель следует либо снять диагноз депрессии, либо устранить огрехи фармакотерапии, либо заменить амитриптилин на антидепрессант иной химической структуры.
После купирования симптоматики депрессии лечение продолжают в течение 4-6 мес, что связано с высокой вероятностью развития рецидива заболевания в этот период. Отмену антидепрессанта проводят постепенно, с последовательным снижением дозы в течение не менее чем 4 недель. При резкой отмене антидепрессантов риск рецидива депрессии возрастает на 20-50%.
2. Лечение хронических болевых синдромов нейрогенного характера (метастазирующие злокачественные опухоли, ревматические заболевания, фибромиалгия, невралгии, диабетическая нейропатия, синдром раздраженного кишечника и проч.). Амитриптилин применяют внутрь по 12,5-25 мг/сут (максимально до 100 мг/сут).
3. Профилактика приступов мигрени. Амитриптилин применяют по 12,5-25 мг/сут.
4. У детей старше 5 лет амитриптилин и другие трициклические антидепрессанты применяют для лечения энуреза. Механизм благоприятного эффекта амитриптилина окончательно неясен. Возможно, с одной стороны здесь играет роль М-холинолитическое действие амитриптилина (уменьшается сократительная активность мочевого пузыря), а с другой – нормализация структуры сна у детей на фоне приема лекарства (облегчается пробуждение пациента при поступлении сигналов от центров мочеиспускания). Амитриптилин назначают в дозе 2,5 мг/кг, но не более 12,5-25 мг на ночь. К сожалению, действие амитриптилина продолжается только в течение курса лечения и после отказа от лекарства энурез возобновляется.
НЭ: Нежелательные эффекты возникают приблизительно у 5% молодых людей и 30% пожилых лиц, которые получают терапию амитриптилином или другими трициклическими антидепрессантами.
1. Наиболее распространенным является симптомокомплекс, связанный с блокадой М-холинорецепторов (атропиноподобное действие): сухость во рту, повышение внутриглазного давления, нечеткость зрения (обусловленная параличом аккомодации), ахалазия пищевода, запоры (обусловленные атонией кишечника и угнетением перистальтики). Тем не менее, парадоксально повышается потоотделение (что не характерно для блокады М-холинорецепторов). Как правило, эти проявления возникают при приеме амитриптилина в дозах свыше 200 мг/сут, они обратимы и исчезают при снижении дозы.
2. Кардиотоксическое действие. У лиц без патологии сердечно-сосудистой системы трициклические антидепрессанты и амитриптилин наиболее часто провоцируют ортостатическую гипотензию, обусловленную блокадой a1-адренорецепторов. Гипотензия носит достаточно серьезный характер и может приводить к травмам, вследствие падений. Гипотензия сопровождается тахикардией (которая возникает как рефлекторно, за счет снижения артериального давления, так и вследствие блокады М-холинорецепторов миокарда).
В случае наличия у пациента исходной кардиальной патологии (перенесенный инфаркт миокарда, нарушение проводимости) или приема кардиодепрессивных средств может проявиться кардиотоксическое действие амитриптилина, которое связано с его способностью блокировать Na+-каналы миокарда. Возможно развитие аритмий, усугубление хронической застойной сердечной недостаточности (или манифестация ее скрыто протекающих форм). Достаточно характерным является появление блокад, экстрасистол. На ЭКГ отмечают расширение комплекса QRS, удлинение интервала PQ и расширение зубца Т. Кардиотоксическое действие может сохраняться в течение нескольких недель после отмены лекарства. Это связано с тем, что трициклические антидепрессанты способны накапливаться в миокарде, где создают концентрации в 100 раз превосходящие уровень лекарства в плазме.
Полагают, что длительный прием амитриптилина может провоцировать развитие дилятационной кардиомиопатии и ишемических нарушений (вплоть до инфаркта миокарда).
3. Нейротоксическое действие. У больных пожилого возраста оно может проявиться даже при приеме относительно небольших доз. Оно характеризуется слабостью, «мерцающей» делириозной симптоматикой (спутанностью сознания, дезориентацией, усилением тревоги).
Приблизительно у 10% пациентов, применяющих трициклические антидепрессанты, возникает мелкоразмашистый тремор, который при приеме высоких доз может приобретать генерализованный характер с присоединением дизартрии и миоклонических подергиваний.
В высоких дозах амитриптилин снижает порог судорожной активности и может вызывать пароксизмальные судорожные припадки.
4. У мужчин установлена связь между приемом амитриптилина и развитием опухоли яичек, гинекомастии и галактореи. Возможно развитие глубокой дисфункции половой сферы (снижение либидо, нарушение эрекции, задержка эякуляции, аноргазмия). Данная группа нарушений может быть устранена при назначении небольших доз мочегонных средств или дигидроэрготамина.
5. Амитриптилин, как и все трициклические антидепрессанты, проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко, поэтому его следует назначать с особой осторожностью женщинам в период беременности и лактации.
6. Лекарственные взаимодействия. Для амитриптилина и других трициклических антидепрессантов характерен ряд лекарственных взаимодействий, о которых следует помнить при проведении антидепрессивной фармакотерапии. Часть из них представлена в таблице 23.
Таблица 23. Сравнительная характеристика лекарственных взаимодействий антидепрессантов.
| Группа лекарств | Ингибиторы МАО | Трициклические антидепрессанты |
| Барбитураты Этанол Опиоиды Антигистаминные средства | Потенцирование эффекта | Потенцирование эффекта |
| Противопаркинсонические средства | Потенцирование эффекта | Ослабление эффекта за счет замедления абсорбции |
| Симпатомиметики | Потенцирование гипертензивного действия за счет усиления выброса накопившихся аминов | Ослабление гипертензивного действия за счет нарушения поступления симпатомиметиков через транспортер в нейрон |
| Симпатолитики | Извращение гипотензивного эффекта с развитием гипертензии за счет первоначального выброса накопившихся медиаторов в процессе опустошения депо | Ослабление гипотензивного действия за счет нарушения поступления симпатолитиков через транспортер в нейрон |
| Центральные a-адреномиметики (клонидин, метилдопа) | Усиление эффекта за счет увеличения выброса накопившегося медиатора из депо | Ослабление эффекта, за счет блокады a-адренорецепторов высших вегетативных центров ЦНС |
| a1-адреноблокаторы | Ослабление гипотензивного действия за счет усиления адренергической передачи | Усиление гипотензивного эффекта за счет дополнительной блокады a1-адренорецепторов |
При взаимодействии с ингибиторами МАО трициклические антидепрессанты могут вызывать развитие потенциально опасного гиперкатехоламинового синдрома (см. выше), поэтому при необходимости замены амитриптилина или другого трициклического антидепрессанта на ингибитор МАО необходимо сделать перерыв между их приемом в 3-7 дней[28].
7. Толерантность и лекарственная зависимость. При регулярном приеме амитриптилина и других трициклических антидепрессантов к седативному действию этих лекарственных средств, а также к их влиянию на вегетативную нервную систему (связанному с блокадой М-холинорецепторов, a-адренорецепторов, Н1-гистаминовых рецепторов), может развиваться толерантность. Однако, даже при приеме антидепрессантов в течение нескольких месяцев и лет, толерантность к их основному – антидепрессивному действию – не возникает.
Отмена антидепрессантов после длительного приема иногда способна вызывать у пациентов появление симптомов физической зависимости в виде слабости, озноба, мышечных спазмов, нарушения сна. Иногда это сопровождается рецидивом депрессивного состояния, риск которого наиболее высок в первые 2-3 месяца после отмены антидепрессантов.
8. Отравление антидепрессантами. Отравление антидепрессантами может носить преднамеренный характер, особенно у лиц, которые в период пребывания в депрессии высказывают суицидальные мысли. Наиболее часто отравление (как попытка суицида) возникает в момент выхода из депрессии, когда сохранение суицидальных мыслей сталкивается с возвращением психомоторной активности и восстановлением мотиваций.
Отравление протекает в виде 2 стадий. Вначале наблюдается кратковременный делирий с устрашающими зрительными галлюцинациями, бредом, дезориентацией, приступами паники, иногда с миоклоническими судорогами и дистонией. Однако, достаточно быстро эта стадия сменяется комой, сопровождающейся угнетением дыхания, рефлексов, гипотермией и гипотонией. На фоне комы четко проявляются симптомы М-холиноблокирующего действия антидепрессантов: расширение зрачков, тахикардия. паралич кишечника и задержка мочи, а также аритмия, вследствие прямого кардиотоксического действия антидепрессантов.
Помощь при развитии интоксикации заключается в повторных промываниях желудка с активированным углем, проведении гемосорбции (процедуры гемодиализа и форсированного диуреза малоэффективны, вследствие интенсивного распределения антидепрессантов по органам и тканям). Для устранения симптомов блокады М-холинорецепторов ЦНС прибегают к введению физостигмина по 1-3 мг каждые 0,5-2 ч. Параллельно начинают выполнение инфузионной терапии.
Кома исчезает медленно, в течение 1-3 дней. В последующем, в течение не менее чем 5 суток показано проведение мониторирования сердечно-сосудистой деятельности в связи с возможностью рецидива аритмии. Для купирования аритмии используют b-адреноблокаторы и фенитоин. Применение для купирования аритмий антиаритмических средств IA класса (хинидин, прокаинамид) и сердечных гликозидов категорически противопоказано.
ФВ: таблетки в оболочке и драже по 10 и 25 мг, капсулы по 25 мг, капсулы ретард по 50 мг, раствор 1% в ампулах по 2 мл и флаконах по 10 мл.
Таблица 24. Сравнительная характеристика действия ингибиторов
нейронального захвата и атипичных антидепрессантов
| Препарат | Блокируемые мишени действия | 
| ||||||||
| ОЗС | ОЗН | ОЗД | a1-АR | a2-АR | 5-НТ2 | 5-НТ3 | М1-R | H1-R | ||
| имипрамин | 1,41 | 37,0 | 90,9 | ± | ± | ± | 90,9 | 1:26 | ||
| амитриптилин | 4,33 | 34,5 | 27,0 | ÊÊ | Ê | Ê | 17,9 | 1,1 | 1:8 | |
| амоксапин | 58,5 | 16,1 | ± | ÊÊÊ | ? | 4:1 | ||||
| мапротилин | 11,1 | 90,9 | − | ± | ? | 532:1 | ||||
| венлафаксин | 9,10 | ? | ? | ? | 1:116 | |||||
| тразодон | 35,7 | ÊÊÊ | ÊÊ | ? | 1:52 | |||||
| сертралин | 0,293 | ± | − | ÊÊÊ | 1:1423 | |||||
| флуоксетин | 0,810 | − | − | ÊÊ | 1:301 | |||||
| ребоксетин | 58,8 | 7,14 | ? | ? | ? | 8:1 | ||||
| амфебутамон | − | − | ? | 1:6 | ||||||
| миансерин | 71,4 | ? | ÊÊÊ | ÊÊ | Ê | ? | ? | 56:1 | ||
| миртазапин | ? | ? | ? | 0,14 | 21:1 |
Примечание: ОЗС – обратный захват серотонина, ОЗН – обратный захват норадреналина, ОЗД – обратный захват дофамина, a-AR – a-адренорецепторы, 5-НТ – серотониновые рецепторы, M1-R – мускариновые холинорецепторы, Н1-R – гистаминовые рецепторы. В таблице приведены значения константы ингибирования транспортера (Ki, нМ). Меньшему значению константы соответствует большая ингибирующая способность соединения. В последней колонке приведено соотношение способности антидепрессанта блокировать норадреналиновый:серотониновый транспортеры.
Имипрамин (Imipramine, Melipramin) Также является представителем трициклических антидепрессантов, неизбирательно блокирующих захват норадреналина и серотонина. В процессе биотрансформации имипрамина образуется активный метаболит – дезипрамин, который является более избирательным блокатором обратного захвата норадреналина. По силе блокирующего действия транспортеров обратного захвата норадреналина имипрамин несколько уступает амитриптилину, а по влиянию на транспортеры обратного захвата серотонина превосходит его.
В отличие от амитриптилина оказывает тиморегулирующее действие. В случае астено-депрессивных эпизодов повышает настроение с растормаживающим действием, а при ажитированных формах депрессии оказывает психоседативный эффект на фоне повышения настроения.
Имипрамин применяют по тем же показаниям, что и амитриптилин. Однако, несмотря на тиморегулирующее действие, он более предпочтителен при астено-адинамических, меланхолических и ипохондрических формах депрессии. Лечение начинается с дозы 25 мг/сут внутрь (в тяжелых случаях внутримышечно) с постепенным повышением дозы на 25 мг каждые 1-3 дня до оптимальной 150-250 мг/сут.
В педиатрической практике имипрамин используют для лечения синдрома дефицита внимания и гиперреактивности у детей.
При лечении энуреза и хронических болевых синдромов имипрамин в дозе 25-50 мг/сут в 1 прием (детям не более 2,5 мг/кг).
ФВ: таблетки в оболочке и драже по 25 мг, раствор 1,25% в ампулах по 2 мл.
Амоксапин (Amoxapine, Asendin) Четырехциклический антидепрессант, является метаболитом нейролептика локсапина. Блокирует преимущественно захват норадреналина и очень слабо влияет на обратный захват серотонина. По силе блокирующего действия превосходит амитриптилин. Амоксапин сохраняет способность блокировать D2-дофаминовые рецепторы, подобно нейролептику локсапину.
Амоксапин сочетает тиморегулирующее действие со слабым антипсихотическим эффектом, поэтому ранее применялся при лечении депрессивных эпизодов у больных шизофренией и другими психозами при сочетании депрессии с бредовой симптоматикой (бред самообвинения, бред самоуничижения). Его назначали внутрь по 150-300 мг в 3-4 приема. В настоящее время, в связи с плохой переносимостью, его применение ограничено.
Амоксапин оказывает слабое блокирующее действие на М-холинорецепторы, a-адренорецепторы и Н1-гистаминовые рецепторы, поэтому при его применении достаточно редко возникает гипотензивная реакция и атропиноподобные эффекты. Однако, для амоксапина характерна тройка серьезных нежелательных эффектов:
· часто провоцирует миоклонические и тонико-клонические судороги;
· за счет блокады D2-дофаминовых рецепторов при длительном приеме может вызвать паркинсонический синдром, тардитивную дискинезию;
· вызывает идиосинкразию в виде угнетения кроветворения вплоть до апластической анемии.
ФВ: таблетки по 25, 50, 100 и 150 мг.
Мапротилин (Maprotiline, Ludiomil, Ladisan, Siprotilin) Относится к антидепрессантам тетрациклической структуры. Высокоселективно блокирует обратный захват норадреналина и практически не влияет на захват серотонина. Однако, кроме блокирующего влияния на транспортер норадреналина оказывает умеренное блокирующее действие на М-холинорецепторы, a-адренорецепторы и Н1-гистаминовые рецепторы (уступая, в данном случае, всем трициклическим антидепрессантам).
Оказывает тиморегулирующее действие на депрессивную симптоматику, хорошо устраняет тревожность. Применяется при астено-адинамических и тревожно-ажитированных формах депрессии. Лечение обычно начинают с дозы 25 мг/сут, которую постепенно повышают до оптимальной (обычно 75-150 мг/сут в 1-3 приема). В случаях тяжелой депрессии иногда прибегают к внутривенному введению мапротилина в дозе 25-100 мг/сут.
Для мапротилина характерны те же нежелательные эффекты, что и для трициклических антидепрессантов. Однако, вследствие меньшей способности блокировать рецепторы вегетативной нервной системы мапротилин переносится лучше традиционных трициклических антидепрессантов.
ФВ: таблетки в оболочке по 25, 50 и 75 мг; раствор 1,25% в ампулах по 2 мл и 0,5% в ампулах по 5 мл.
Венлафаксин (Venlafaxine, Effexor, Effectin depo) Является представителем нового класса блокаторов обратного захвата моноаминов – селективно ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина. Понятие «селективность» подчеркивает, что в отличие от классических трициклических антидепрессантов венлафаксин не влияет на рецепторы ЦНС и вегетативной нервной системы (М-холинорецепторы, a-адренорецепторы, Н1-гистаминовые рецепторы).
Венлафаксин характеризуется быстрым началом действия и развитием сбалансированного тиморегулирующего действия (при ажитированных депрессиях повышает настроение на фоне психоседативного эффекта, а при астено-адинамической форме депрессии оказывает психоактивирующее воздействие). Венлафаксин используют при депрессиях резистентных к трициклическим антидепрессантам. Обычно его назначают в дозе 50-75 мг/сут в 1-3 приема (ретардиованные формы только в 1 прием), в последующем дозу постепенно повышают до оптимальной – 150-200 мг/сут.
В отличие от традиционных трициклических антидепрессантов – неселективных блокаторов обратного захвата моноаминов – венлафаксин хорошо переносится. Он не вызывает атропиноподобного действия, артериальной гипотензии, аритмии. Напротив, это один из немногих антидепрессантов, применение которого сопровождается повышением артериального давления (при приеме в дозе более 100 мг/сут повышение артериального давления составляет 3-5 мм рт. ст.). Такой особый профиль нежелательных эффектов обусловлен отсутствием влияния на рецепторы вегетативной нервной системы.
Основным нежелательным эффектом при приеме венлафаксина являются тошнота, слабость, головокружение, сексуальная дисфункция. Развитие тошноты, как полагают, связано с повышением концентрации серотонина в области синапсов нейронов рвотного центра, которые несут 5-НТ3-серотониновые рецепторы.
ФВ: таблетки по 25, 50, 75 и 100 мг, таблетки продленного действия (ретард) по 75 и 150 мг, капсулы по 75 мг, капсулы продленного действия (ретард) по 150 мг.
Амфебутамон (Amfebutamone, Bupropion, Wellbutrin) Оказывает селективное блокирующее действие на обратный захват дофамина, крайне незначительно изменяет обратный захват серотонина и практически не влияет на обратный захват норадреналина. В процессе биотрансформации амфебутамона образуется активный метаболит, который оказывает амфетаминоподобное действие (стимулирует выделение дофамина, норадреналина из нейронов ЦНС) и усиливает эффект самого амфебутамона.
Для амфебутамона характерно наличие психоаналептического эффекта, близкого к эффекту ингибиторов МАО. В настоящее время амфебутамон практически не применяется. Это связано со спектром его нежелательного действия. Ранее амфебутамон назначали по 100 мг 2 раза день, при необходимости дозу повышали через 3-5 дней до 100 мг 3 раза в день.
Повышение концентрации дофамина в синапсах ЦНС часто сопровождалось развитием тремора, стертыми формами психозов (которые достаточно часто пациенты успешно скрывали – т.н. аггравация психоза), в больших дозах амфебутамон провоцировал судороги.
ФВ: таблетки по 75 и 100 мг, таблетки продленного действия (ретард) по 100 и 150 мг.
Ребоксетин (Reboxetine, Edronax) Ребоксетин представляет собой рацемическую смесь более сильного S,S -ребоксетина и относительно слабого R,R -ребоксетина. Для S,S -ребоксетина характерны в 2 раза меньшая биодоступность и в 2 раза более высокий клиренс. В настоящее время компанией Pfizer Inc. разработана в качестве коммерческого препарата очищенная форма S,S -ребоксетина.
Относится к селективным блокаторам обратного захвата норадреналина. На обратный захват серотонина и дофамина влияет мало. Подобно другим селективным ингибирам обратного захвата не оказывает влияния на рецепторы вегетативной нервной системы и ЦНС.
Ребоксетин оказывает тимоаналептическое действие, которое сопровождается не только повышением настроения и активности у пациента, но и улучшением работоспособности, социальной адаптации у пациента. Ребоксетин рекомендуется использовать как средство резерва при лечении рефрактерных депрессий астено-адинамического ряда (ипохондрические и меланхолические формы депрессий). Обычно его назначают по 4 мг 2 раза в сутки, при необходимости через 3-4 недели доза может быть повышена до 10-12 мг/сут.
Ребоксетин достаточно хорошо переносится. Поскольку он очень слабо влияет на рецепторы вегетативной нервной системы для него не характерно развитие атропиноподобного действия, ортостатической гипотензии или просудорожного действия при приеме в дозах менее 8 мг/сут. В более высоких дозах у чувствительных пациентов ребоксетин иногда вызывает слабое атропиноподобное действие.
ФВ: таблетки по 2и 4 мг.
