I. Сахарный диабет 1-го типа (деструкция β-клеток, абсолютная инсулиновая недостаточность)
А. Аутоиммунный
Б. Идиопатический
II. Сахарный диабет 2-го типа (резистентность к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью; секреторный дефекта инсулина в сочетании с периферической инсулинорезистентностью)
III. Другие специфические типы сахарного диабета
A. Генетические дефекты β-клеточной функции со следующими мутациями:
B. Генетические дефекты в действии инсулина
C. Болезни экзокринной части поджелудочной железы
D. Эндокринопатии
IV. Диабет беременных
В патогенезе СД выделяют два основных инициальных звена: дефицит инсулина и недостаточность эффектов инсулина.
Дефицит инсулина имеет ведущее значение в патогенезе СД 1-го типа и меньшее — при некоторых вариантах СД 2-го типа. В основе дефицита инсулина лежит развитие иммуноагрессивного процесса. Обычно он длится несколько лет и сопровождается постепенной деструкцией β-клеток. Симптомы диабета появляются при разрушении примерно 75-80% β-клеток. Оставшиеся 20-25% клеток обычно повреждаются в течение последующих 2-3 лет.
Выделяют два варианта развития иммуноагрессивного процесса:
1. При одном из них повреждение поджелудочной железы изначально носит аутоиммунный характер, при котором образуются антитела к неизменённым β-клеткам. Такой иммуноагрессивный процесс развивается по следующему механизму:
Внедрение в организм генетически предрасположенных к СД носителей чужеродных антигенов, обычно вирусов.
Формирование иммунного ответа с образованием антител и цитотоксических лимфоцитов к чужеродным антигенам.
Специфические антитела и лимфоциты действуют на антигенные структуры β-клетки, имеющие сходное строение с чужеродным антигеном. Этот феномен обозначается как «перекрёстная иммуноагрессивная реакция». В ходе этой реакции β-клетки разрушаются, а отдельные белки плазмолеммы также денатурируются и становятся аутоантигенными.
2. При другом варианте поджелудочная железа первично повреждается под влиянием факторов химической, физической или инфекционной природы. В дальнейшем запускаются иммунные аутоагрессивные механизмы:
Повреждение β-клеток химическими, физическими и инфекционными агентами сопровождается высвобождением «чужих» для иммунной системы белков (в норме они находятся только внутриклеточно и в кровь не попадают): цитоплазматических ганглиозидов, белков теплового шока, проинсулина. Некоторые белки денатурируются и становятся аутоантигенными.
Формирование иммунного ответа с образованием антител и цитотоксических лимфоцитов к денатурированным и попавшим в кровь внутриклеточным белкам.
Аутоагрессивные антитела и лимфоциты действуют на антигенные структуры собственных β-клеток, что сопровождается их деструкцией.
Недостаточность эффектов инсулина имеет ведущее значение в патогенезе СД 2-го типа и может развиваться при нормальном, пониженном и повышенном его синтезе и инкреции в кровь. Это является следствием инактивации инсулина, либо снижением чувствительности к нему рецепторов клеток-мишеней.
Факторы инактивации инсулина:
Инсулиназа.
Протеолитические ферменты, поступающие из обширных очагов ввоспаления (например, при флегмоне, перитоните, инфицировании ожоговой поверхности).
Антитела к инсулину крови.
Вещества, связывающие молекулы инсулина:
ü Плазменные ингибиторы инсулина белковой природы (отдельные фракции α- и β-глобулинов).
ü ЛПНП инактивируют инсулин с образованием крупномолекулярного комплекса.
Инсулинорезистентность — уменьшение чувствительности к инсулину клеток-мишеней.
Выделяют рецепторные и пострецепторные механизмы феномена.
Рецепторные механизмы:
«Экранирование» (закрытие) инсулиновых рецепторов иммуноглобулинами.
Деструкция или изменение конформации рецепторов инсулина под влиянием противорецепторных AT, избытка свободных радикалов и продуктов СПОЛ.
Пострецепторные механизмы:
Нарушение фосфорилирования протеинкиназ клеток-мишеней, что нарушает внутриклеточную «утилизацию» глюкозы.
Дефекты трансмембранных переносчиков глюкозы, что выявляют, например, у пациентов с СД в сочетании с ожирением.
69. Патогенез инсулиновой недостаточности и основные проявления сахарный диабета. Почечный диабет. Патогенез сахарного диабета. В основе развития диабета — сложный патологический процесс, сопровождающийся нарушением углеводного, белкового и жирового обмена.
Абсолютный или относительный дефицит инсулина приводит к энергетическому голоданию мышечной и жировой тканей. Компенсаторно усиливается секреция контринсулярных гормонов, в частности глюкагона. Вместе с дефицитом инсулина это приводит к расстройствам углеводного, жирового и белкового обмена, водно-электролитного и кислотно-основного баланса.
Углеводный обмен. В печени снижается активность глюкокиназы — уменьшается синтез и увеличивается распад гликогена; усиливается глюконеогенез, повышается активность глюкозо-6-фосфатазы, увеличивается поступление глюкозы в кровь. В мышцах уменьшается образование и усиливается распад гликогена, увеличивается поступление молочной кислоты в кровь; уменьшается синтез и усиливается распад белка, увеличивается выход аминокислот в кровь. Уменьшается поступление глюкозы в жировую ткань (ИЗД). Тормозятся пентозофосфатный путь окисления глюкозы и образование НАДФ+. Развиваются гипергликемия, аминоацидемия и лактацидемия (молочно-кислый ацидоз).
Белковый обмен. Преобладают процессы распада белка, особенно в мышцах, что сопровождается увеличением аминокислот и мочевины в крови и моче и отрицательным азотистым балансом; клинически проявляется падением массы тела (ИЗД), понижением пластического, в том числе регенераторного, потенциала организма.
Жировой обмен. В жировой ткани уменьшается синтез триглицери- дов и усиливается липолиз, при этом в крови повышается концентрация свободных жирных кислот (СЖК), снижается масса тела (ИЗД). В печени увеличивается содержание СЖК, меньшая часть которых используется на синтез триглицеридов и вызывает жировую инфильтрацию печени. Большая часть СЖК в отсутствие инсулина окисляется в печени только до аце- тил-КоА, из которого затем в условиях задержки ресинтеза жирных кислот из-за дефицита НАДФ+ и подавления цикла Кребса образуются кетоновые тела — ацетоуксусная и Р-оксимасляная кислоты и ацетон. Появляется гиперкетонемия до 5—7 ммоль/л, кетонурия — 140 мг/сут (норма— 10—30 мг/сут). Гиперлипидемия приводит к угнетению использования мышцами глюкозы, а, следовательно, способствует накоплению глюкозы в крови. Избыток ацетоуксусной кислоты идет на синтез холестерина, развивается гиперхолестеринемия. В этих условиях в печени усиливается синтез ЛПОНП и ЛПНП. Почечный диабет. Диабетическая нефропатия характеризуется: • утолщением и уплотнением стенок артериол клубочков; • Утолщением базальных мембран клубочков и канальцев с нарушениями процессов фильтрации, реабсорбции, секреции и экскреции; • Повышением АД в результате активации «почечно-ишемического» и «ренопривного» механизмов развития артериальной гипертензии; • Развитием синдрома Киммельштиля-Уилсона, который проявляется склерозом почечной ткани (диабетическим гломерулосклерозом), выраженной протеинурией, нефрогенными отеками, артериальной гипертензией и уремией.