Эйкозаноиды

Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека – арахидоновая кислота (20:4, w-6). Арахидоновая кислота может поступать с пищей или отщепляться от глицерофосфолипида под действием мембранной фосфолипазы А₂. Из арахидоновой или других кислот (эйкозапентаеновой, 20:5,w-3) синтезируются ПГ (простагландины, впервые выделены из простаты), простациклины, тромбоксаны, лейкотриены (ЛТ). Они различаются по структуре, основному месту синтеза, эффектам.

Циклооксигеназы начинают синтез циклических эйкозаноидов – простагландинов, простациклинов, тромбоксанов. В начале синтезируются простагландины G₂, превращающиеся в ПГ Н_2. Из них образуются простаноиды. Наиболее устойчивыми и активными являются: ПГЕ_2, ПГI_2, ТХА_2, ПГF_2a.. ПГЕ и ПГF_2a синтезируются во всех тканях, простациклин I₂ – в сосудах, легких, ТХ – в тромбоцитах. Известно, что в организме имеются два типа циклооксигеназ (ЦОГ) – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью во всех клетках организма. ЦОГ-1 участвует в образовании эйкозаноидов, выполняющих обычные регуляторные функции, обладающие цитопротекторным (защитным) действием. ЦОГ-2 синтезируется только в клетках, участвующих в воспалении. Синтез ЦОГ-2 индуцируется при воспалении цитокинами и другими факторами (в10 – 1000 раз). ЦОГ-1 индуцируется при воспалении очень слабо (» в 2 раза).

В медицине широко используются противовоспалительные лекарства, тормозящие синтез эйкозаноидов на разных этапах. Это ГКС, ингибирующие фосфолипазу А₂ и ЦОГ-2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) аспирин, пироксикам и другие являются неселективными ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Большой интерес представляет поиск селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб). Некоторые НПВС (сулиды, этодолак) снижают воспаление и замедляют прогрессирование рака. Длительный приём НПВС может вызывать повреждения слизистой ЖКТ, нефропатии, подавляя синтез цитопротекторных простагландинов. Есть противовоспалительные лекарства – ингибиторы липоксигеназы и циклооксигеназы (ликофелон), препараты действующие на лейкотриеновую систему (ингибиторы 5-ЛОГ, блокаторы рецепторов ЛТ).

Почти все эйкозаноиды действуют по паракринному или аутокринному механизму. Дистантным действием обладают некоторые тромбоксаны. Свои эффекты вызывают через вторые посредники. Например, ПГЕ₂и ПГI₂ действуют через цАМФ, а ТХ и ПГF_2a действуют через Са²⁺.

Эффекты простаноидов подразделяются на сосудистые и внесосудистые. Все простагландины обладают провоспалительным действием, являются медиаторами воспаления на разных этапах этого процесса. Они участвуют в повышении температуры, возникновении отёка и боли. Противовоспалительное действие ГКС связано и со снижением синтеза эйкозаноидов (репрессия фосфолипазы А₂и циклооксигеназ). НПВС – ингибиторы циклооксигеназ, назначают как обезболивающие и снижающие температуру. Разные группы простаноидов имеют противоположные эффекты на гладкие мышцы. ПГЕ₂расслабляют гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки, а ПГF_2aсокращают. ПГЕ₂имеет цитопротекторное действие, стимулируя выработку слизи в желудке и снижая секрецию соляной кислоты.. ПГF_2aучаствует в рассасывании жёлтого тела.

На сосуды влияют простаноиды: ПГI₂ , в меньшей степени ПГЕ_2, расширяют сосуды, вызывают дезагрегацию тромбоцитов, в результате улучшают кровоснабжение, снижают артериальное давление. К поздним эффектам этих гормонов относится уменьшение пролиферации гладких мышц. Эффекты на сосуды ТХА₂и в меньшей степени ПГF_2a противоположны. В норме должен существовать баланс этих двух групп простаноидов. Избыток ПГ первой группы может вызывать увеличение кровоточивости, гипотонию. Избыточное образование ПГ второй группы это высокий риск гипертонии, атеросклероза, инфаркта миокарда и др.

Структурные аналоги простагландинов используются в медицине. В акушерско-гинекологической практике применяют ПГF_2a (динопрост) для стимуляции сократительной деятельности матки в любые сроки беремености и для аборта (в комплексе с антагонистами прогестерона пристонами). ПГЕ (вазопростан) улучшает микроциркуляцию в периферических сосудах, тормозит агрегацию тромбоцитов, назначают его при ангиопатиях. ПГЕ (мизопростол) показан для профилактики язвенной болезни при использовании НПВС.

Липоксигеназы (ЛОГ) участвуют в синтезе линейных нециклических эйкозаноидов – лейкотриенов. Из промежуточного лейкотриена А₄ в разных клетках образуются два класса активных лейкотриенов:

_1. В_4,

2. С₄ и D₄

Лейкотриены образуются лейкоцитами, в меньшей степени другими клетками (макрофаги, тромбоциты). Все лейкотриены обладают провоспалительным действием, увеличивают проницаемость сосудов. Лейкотриены В₄ влияют на поведение лейкоцитов в очаге воспаления. Они вызывают эмиграцию (выход из сосудов в ткани), хемотаксис (движение клеток по направлению к очагу воспаления). Под воздействием этих лейкотриенов происходит активация лейкоцитов, препятствующая генерализации воспаления. Лейкотриены В₄вызывают гиперчувствительность замедленного типа. Гиперчувствительность (аллергия) это чрезмерно сильная или необычная иммунная реакция. Возникает при повторном контакте с антигеном, преимущественно через клеточные механизмы через несколько суток. Такая реакция возникает при контактных дерматитах (экзема), при отторжении трансплантата, при аутоиммунном тиреоидите.

Лейкотриены С₄ – D₄ вызывают сокращение гладких мышц сосудов, бронхов и др., а также их пролиферацию. Они вызывают гиперчувствительность немедленного типа, реакции начинаются в более короткие сроки, преимущественно через гуморальные механизмы. В первую очередь это анафилаксия («защита наоборот»), с крапивницей, бронхоспазмом, отёком и т.д. Блокаторы рецепторов этих ЛТ назначают для лечения бронхиальной астмы. Лейкотриены этой группы участвуют в патогенезе шока, ИБС, повреждении слизистой желудка.

«Аспириновая («нестероидная»)» астма может возникать при лечении аспирином или другими НПВС из-за ингибирования ЦОГ, при избыточной активации ЛОГ. Арахидоновая или эйкозопентаеновая кислоты включаются в единственный оставшийся путь образования лейкотриенов. Лейкотриены С₄ – D₄ вызывают бронхоспазм. Пациентам с наследственной недостаточностью ЦОГ, бронхиальной астмой эти препараты не назначают. Аспирин не рекомендуют использовать для курсового лечения воспалительных заболеваний. Малые дозы аспирина снижают синтез тромбоксанов (но не простациклинов), их назначают для профилактики тромбозов, инсультов и инфарктов.