Биофармация - теоретическая основа технологии лекарств

Р.Р. Ахмеджанов

Курс лекций по дисциплине

Фундаментальные основы и современные проблемы биофармации

Томск 2012

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. БИОФАРМАЦИЯ - ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ
Лекция 1. Основные термины и понятия фармацевтической технологии и биофармации
ЛЕКЦИЯ 2 БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВ
ЛЕКЦИЯ 3 ВОПРОСЫ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ.
ЛЕКЦИЯ 4 Методы оценки биодоступности in vitro
ЛЕКЦИЯ 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ формы нового поколения
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ.

БИОФАРМАЦИЯ - ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ

Современная наука о лекарствах (лекарствоведение) подразделяется на два самостоятельных раздела: фармакологию, как науку изучающую действие лекарственных веществ на организм и фармацию.

Термин «фармация» происходит от древнегреческого «фармакон» - лекарство. Фармация - это целый комплекс наук, которые изучают вопросы связанные, в том числе с созданием новых лекарственных препаратов и их анализом, разработкой новых теорий, технологий и методов получения лекарственных форм, изучением природных ресурсов и переработкой их в лекарственные препараты и т.д.

За последние десятилетия произошли серьезные изменения во взглядах на оценку качества лекарств и методы их приготовления. Основными требованиями, предъявляемыми к лекарствам, являются их эффективность, безопасность и качество, которые, соответственно, обеспечиваются:

- высокой терапевтической эффективностью и удобством применения;

- максимальным устранением побочных эффектов: отсутствием общетоксического действия, отсутствием специфических токсических свойств (антигенность, тератогенность, мутагенность, канцерогенность, лекарственная зависимость, пирогенность);

- соответствием требований НД, включая биофармацевтические показатели.

Кодекс профессиональной практики (правила GLP, GCP, GMP, GDP, GPP) регулирует все этапы жизненного цикла лекарства, включая его разработку, производство и реализацию (Таблица 1).

Таблица 1 Основные стандарты «надлежащей практики» в фармацевтическом секторе

Этап жизненного цикла лекарственного средства	Стандарт
Доклинические исследования по разработке новых препаратов	Правила доклинических исследований безопасности и эффективности фармакологических веществ (Good Laboratory Practice, GLP)
Клинические испытания	Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice, GCP)
Производство	Правила организации производства и контро-ля качества лекарственных средств (Good Manufacturing Practice, GMP)
Оптовая торговля	Правила оптовой торговли (распределения) лекарственными средствами (Good Distribution Practice, GDP)
Розничная торговля и работа аптек в целом	Правила фармацевтической (аптечной) прак-тики (Good Pharmacy Practice, GPP)

Доклинические (лабораторные) исследования проводятся разработчи-ком лекарственных средств по правилам GLP на лабораторных животных. Исследуется общетоксическое действие лекарственных средств в остром и хроническом эксперименте, а также специфическая фармакологическая активность. В Российской Федерации требования к этому этапу создания лекарственных препаратов регулируются Федеральным законом № 184 «О ТЕХНИЧЕСКОМ РЕГУЛИРОВАНИИ» от 18 декабря 2002 года, в частности Общим техническим регламентом «О безопасности лекарственных средств» (Глава 2. Требования к процессу доклинических исследований ЛС) и приказом МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 «Об утверждении правил лабораторной практики». Этими документами определены принципы проведения доклинических исследований лекарст-венных средств, предусмотрена организация и порядок функционирования системы обеспечения качества доклинических исследований, регламентированы требования к помещениям, оборудованию, персоналу, тест-системам (лабораторным животным), к исследуемым и стандартным препаратам. Приказом также предусмотрены порядок планирования и проведения исследований, стандартные операционные процедуры по их выполнению, записи результатов и отчет о проведенных исследованиях. Методической основой доклинических исследований служат утверждаемые МЗ Указания по проведению таких работ. Качество лабораторных исследований по разработке новых лекарственных средств в значительной степени определяет основные характеристики будущих препаратов.

Клинические испытания вРоссийской Федерации РФ регламентируются Отраслевым стандартом ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ» и Национальным стандарт «Надлежащая клиническая практика», утвержденным приказом ФА по техническому регулированию и метрологии 232-ст от 27.09.2005. Общие требования к проведению клинических испытаний изложены также в Главе 2 Общего технического регламента - О безопасности лекарственных средств» (Требования к процессу клинических исследований ЛС). Указанными доку-ментами определены порядок выдачи разрешений на проведение клинических исследований, требования, предъявляемые к юридическому лицу, организующему клинические исследования, к комитетам по этике (являющихся гарантом защиты прав субъектов, подвергающихся биомедицинским исследованиям), к медицинской организации, проводящей клинические исследования, к исследователю. Должны соблюдаться требования по обеспечению прав безопасности и охраны здоровья участни-ков исследований, требования к производству, расфасовке, маркировке и кодирова-нию, учету, хранению, использованию исследуемого лекарства, требования к проведению, организации мониторинга клинического исследования и его независимой оценки соответствия, требования к основным документам клинического исследования. Клиническое изучение новых лекарственных веществ и лекарственных препаратов осуществляется в пять фаз. Объектом исследования в первых двух фазах является активная субстанция. В третьей и четвертых фазах объект исследования – лекарственное вещество в соответствующей лекарственной форме. В первой фазе изучают действие лекарственного вещества на организм человека. Исследования проводят открытым или слепым методами ( испытание фармакологического средства с использованием плацебо или стандартного лекарственного средства, о свойствах принимаемого вещества больной не знает). Определяют однократное воздействие различных доз на здоровых добровольцах, чтобы выявить дозозависимую переносимость и безопас-ность, а так же проводят пробные фармакокинетические исследования (всасывание, распределение лекарственных веществ). Во второй фазе проводят клинические исследования лекарственной субстанции с участием больных. Используют слепой, двойной (об этом не знает ни больной, ни штат исследования) или простой метод. Изучается определенный диапазон доз лекарственного вещества, предназначенного для лечения данного заболевания, с целью проверки эффективности и переносимости. Результаты сравнивают с плацебо. В исследовании принимают участие сотни больных, время лечения невелико. Испытания проводят в течение двух лет на разных больных. Устанавливается минимально эффективная доза и режим дозирова-ния. Изучают фармакокинетику и фармакодинамику при использовании разных доз субстанции. Третья фаза − широко контролируемые терапевтические исследования. После определения эффективности и переносимости больным выбранной дозы (во второй фазе) изучают лекарственную форму с активным ингредиентом. Лекарственная форма должна соответствовать планируемой для промышленного производства и изучается на сотнях и тысячах пациентов сроком до полугода и более. Лекарство сравнивается с плацебо или близким уже зарегистрированным препаратом. На основании достигнутого опыта могут изменяться пропись и технологические инструкции. По результатам исследования принимается решение о регистрации лекарства. Врачи получают полное представление об эффективности лекарственной формы с активным веществом и безопасности лечения. Четвѐртая фаза – маркетинговые исследования, которые проводятся в ходе регистрации и после появления препарата на рынке. В исследовании принимают участие десятки тысяч больных, проходящих лечение в условиях стационара. Изучаются вопросы использования лекарств, накапливается опыт их применения, позиционирование на рынке. Конечной целью в третьей и четвѐртой фазах может быть конкретный терапевтический эффект (устранение инфекции, снижение припадков у больных эпилепсией) и регистрация фармакодинамических реакций (понижение артериального давления, уменьшение содержания липидов и другие). Пятая фаза – пострегистрационный надзор. Собираются и анализируются побочные действия препаратов при длительном пользовании. Составляются обзоры по безопасному применению.

Для создания конкурентоспособного лекарственного средства требуется от 13 до 20 лет, на что затрачивается до 500 млн. долларов. Из 10 тысяч вновь синтезированных соединений только одно становится лекарственным препаратом.

Такие последовательно проведенные в обязательном порядке разнообразные исследования формируют целый ряд преимуществ оригинальных лекарственных средств (брэндов):

• доказанная эффективность;

• доказанная безопасность;

• инновационность;

• воспроизводимость эффекта;

• жесткий контроль качества.

Также жестко регламентируется оценка биоэквивалентности воспроизведенных (дженерики) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств.

Одной из ведущих составляющих в разработке оригинальных лекарственных препаратов, совершенствовании уже имеющихся и обеспечении контроля их качества фармации является биофармация - наука изучающая влияние фармацевтических, биологических и других факторов на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.

Основной целью биофармации как науки является теоретическое и экспериментальное обоснование создания новых лекарственных препаратов и совершенствование имеющихся с учетом повышения их терапевтического эффекта и уменьшения побочного действия на организм. Соответственно, получение эффективных и безопасных лекарств невозможно без знания принципов и закономерностей биофармации.

На сегодняшний день научные исследования в биофармации развиваются по следующим направлениям:

- Разработка экспериментальных и теоретических основ биофармацевтического скрининга;

- Изучение влияния фармацевтических и других переменных факторов на биодоступность лекарственных веществ в различных лекарственных формах;

- Изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации состава вспомогательных веществ и способов введения препаратов;

- Изучение механизмов биофармацевтических процессов происходящих при взаимодействии компонентов лекарственной формы с белками и липидами клеточных мембран;

- Разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных веществ в различных средах организма;

- Поиск новых модуляторов биодоступности;

- Создание новых лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами, которые должны обеспечивать оптимальную биодоступность действующих веществ

- Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов