Точка рестрикции и G1-чекпойнт

Вероятно, точка рестрикции расположена между накоплением циклинов D и Е и активацией циклин Е/Cdk2. Какова же тополгическая связь между зависимой от факторов роста точкой рестрикции и вызванным повреждениями ДНК G1-чекпойнтом?

ДНК-повреждения действуют на CDKs двумя путями. Первый – быстрое и проходящее удаление циклина D1. Путь, индуцированный повреждениями ДНК, влияет на циклин D и циклин Е\Cdk2 комплекс. После ДНК-повреждения циклин D1 быстро деградирует в протеасомах. Деградация циклина D1 приводит к высвобождению р21 из комплекса с Cdk4 и инактивации им Cdk2. То есть р21 может перераспределяться в ядре без увеличения своего количества. Это р53-независимый процесс (как, собственно, р53-независим и сам контроль точки рестрикции). Отсутствие выраженного G1-ареста в клетках с функционально неактивным р53 связано с тем, что «резервуар» р21, связанного с циклин D/Cdk4 комплексом, быстро истощается после повреждения ДНК.

Второй путь – р53-зависимая индукция р21, также приводящая к подавлению активности циклин Е\Cdk2 комплекса. Одновременно происходит накопление самого р53. Это приводит к индукции р21 и выраженной остановке роста. Rb также является важным компонентом этого чекпойнта. Этот чекпойнт- патвей использует обычную машину клеточного цикла для того, чтобы индуцировать накопление Rb в форме, супрессирующей рост.

Ингибитор протеинкиназ стауроспорин останвливает движение по клеточному циклу в нормальных нетрансформированных клетках в G1 фазе между пиками активности циклинов D и Е. Напротив, ингибитор гистоновых деацетилаз FR901228 прводит к нефизиологическому G1-аресту путем подавления циклина D и активации циклина Е в опухолевых клетках, лишенных нормального контроля клеточного цикла.