Патогенез острого панкреатита

По данным В.С. Савельева и соавт., 2001

Стимуляция секреции + нарушение оттока

↓

Повреждение клеток

↓

Высвобождение цитокиназы

↓

Переход трипсиногена в трипсин:

↓

Активация проэнзимов (в т.ч. липаз)	Выделение кининов из кининогена	Активация фосфолипазы А
Расщепление клеточных жиров на глицерин и желчные кислоты	Образование брадикинина, гистамина, серотонина	Высвобождение из мембран клеток токсических лизолецитина и лизокефалина
Образование жировых некрозов	Повышение проницаемости капилляров, нарушение микроциркуляции, ишемия, гипоксия, ацидоз, боль и генерализованная вазодилатация

Основу патогенеза острого панкреатита составляют процессы местного и системного воздействия панкреатических ферментов и цитокинов различной природы. Ферментную теорию с основной ролью трипсина в патогенезе заболевания считают ведущей. Комбинация нескольких пусковых факторов в рамках полиэтиологичности острого панкреатита - основной момент внутриацинарной активации протеолитических ферментов и аутокаталитического переваривания поджелудочной железы. В цитоплазме ацинарной клетки наблюдается слияние зимогенных гранул и лизосомальных гидролаз («колокализационная теория»), вследствие которого активируются проферменты с последующим выходом протеаз в интерстиций поджелудочной железы. Активация трипсиногена и переход его в трипсин - мощный активатор всех остальных проэнзимов с формированием каскада тяжёлых патобиохимических реакций. Принципиально важным в патогенезе заболевания представляют преждевременную активацию ферментных систем, причём ранний механизм активации связан с повреждением клеточных мембран и нарушением трансмембранных взаимосвязей.

Один из реально существующих механизмов патогенеза панкреонекроза при повреждении ацинарной клетки - изменение концентрации ионов кальция в клетке и за её пределами, что приводит к активации трипсина. При увеличении концентрации ионов кальция в клетке инициируется внутриклеточный синтез фактора активации тромбоцитов (главного медиатора воспаления).

Другие механизмы аутоактивации ферментных систем в поджелудочной железе: нарушение равновесия в системе «фермент-ингибитор» или дефицит ингибиторов трипсина (альфа-1-антитрипсина или альфа-2-макроглобулина), развивающийся на фоне мутации соответствующего гена.

Трипсин - первичный активатор каскада тяжёлых патобиохимических реакций, но выраженность патологических реакций обусловлена действием интегральной совокупности всех ферментных систем поджелудочной железы (трипсина, химотрипсина, липазы, фосфолипазы А2, эластазы, карбоксипептидазы, коллагеназы и т.д.).

Активированные ферменты поджелудочной железы выступают в качестве первичных факторов агрессии, оказывают местное действие, поступают в забрюшинное пространство, брюшную полость, по воротной вене - в печень, по лимфатическим сосудам - в системный кровоток. Фосфолипаза А2 разрушает мембраны клеток, липаза гидролизует внутриклеточные триглицериды до жирных кислот, которые, соединяясь с кальцием, образуют элементы структуры жирового (липолитического) некроза в поджелудочной железе, клетчатке забрюшинного пространства и брюшине. Трипсин и химотрипсин вызывают протеолиз белков тканей, эластаза разрушает стенку сосудов и межтканевые соединительнотканные структуры, что приводит к развитию геморрагического (протеолитического) некроза. Формирующиеся очаги некробиоза, некроза с перифокальной демаркационной зоной воспаления в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке первично асептические.

Важное звено патогенеза острого панкреатита - активация трипсином калликреин-кининовой системы с образованиемвторичных факторов агрессии: брадикинина, гистамина, серотонина. Это сопровождается увеличением сосудистой проницаемости, нарушениями микроциркуляции, формированием отёка в зоне поджелудочной железы и забрюшинном пространстве, повышенной экссудацией в брюшную полость.

К факторам агрессии третьего порядка, участвующим в патогенезе местной и системной воспалительной реакции, нарушений микроциркуляции и системной гемодинамики, сердечной и дыхательной недостаточности, относят синтез мононуклеарными клетками, макрофагами и нейтрофилами различных медиаторов воспаления (цитокинов): интерлейкинов 1, 6 и 8, фактора некроза опухолей, фактора активации тромбоцитов, непанкреатической формы фосфолипазы А2, простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, оксида азота.

К провоспалительным цитокинам относят: фактор некроза опухолей, интерлейкины 1-бета и 6, а к противовоспалительным - интерлейкины 1 и 10. В начале заболевания концентрация всех медиаторов воспаления в поджелудочной железе, печени, лёгких, селезёнке и системной циркуляции увеличивается, что объясняет механизмы развития локальной, органной и системной воспалительной реакции.

Ферменты, цитокины и метаболиты различной природы, образующиеся при остром панкреатите в поджелудочной железе, забрюшинном пространстве, брюшной полости и просвете желудочно-кишечного тракта, быстро поступают в портальный кровоток и по грудному лимфатическому протоку - в системную циркуляцию с развитием панкреатогенной токсинемии. Первые органы-мишени на их пути из забрюшинного пространства к органам экстраабдоминальной локализации - печень и лёгкие, сердце, мозг и почки. Итог мощного цитотоксического действия этих биохимических соединений в начале заболевания - развитие панкреатогенного шока и полиорганных нарушений, определяющих степень тяжести состояния больного острым панкреатитом.

В патогенезе системных нарушений еще до развития септических осложнений имеет значение токсинемия бактериальной природы и, прежде всего, липополисахарид клеточной стенки грамотрицательных бактерий (эндотоксин), продуцируемый в просвете желудочно-кишечного тракта микрофлорой кишечника. При остром панкреатите перемещение эндогенной микрофлоры и эндотоксина грамотрицательных бактерий кишечника происходит в однотипных условиях функциональной (реже морфологической) несостоятельности метаболической и барьерной функции желудочно-кишечного тракта, ретикулоэндотелиальной системы печени и лёгких.

Перемещение эндогенной микрофлоры из желудочно-кишечного тракта в ткани поджелудочной железы и забрюшинного пространства - основное звено патогенеза деструктивного панкреатита. Этот процесс - связующее звено между начальной, «ранней» (доинфекционной), и последующей, «поздней» (септической), фазами острого панкреатита.

В патогенезе острого панкреатита выделяют две основные фазы. Первая фаза обусловлена формированием системной реакции в течение первых суток от начала заболевания, когда воспаление, аутолиз, некробиоз и некроз поджелудочной железы, забрюшинной клетчатки носит асептический характер. В этих условиях в первую неделю заболевания в зависимости от степени выраженности патоморфологических нарушений возможно формирование следующих форм острого панкреатита:

при некробиозе, воспалении и отграничении процесса развивается острый интерстициальный панкреатит (отёчная форма);

при жировом или геморрагическом некрозе - стерильный панкреонекроз (некротический панкреатит).

Тяжесть состояния больного острым панкреатитом обусловлена патоморфологией заболевания и панкреатогенной токсинемией, панкреатогенным шоком и полиорганной недостаточностью. Своевременными лечебными мероприятиями патологический процесс можно купировать на этапе интерстициального панкреатита, тогда как в обратной ситуации он переходит в панкреонекроз.

При прогрессировании заболевания с исходом в панкреонекроз закономерен переход патологического процесса во вторую (септическую) фазу острого панкреатита, связанный с инфицированием зон некроза различной локализации на 2-3-й неделе заболевания. В этих условиях происходит повторная активация и репродукция аналогичных первой фазе медиаторов, триггер которых - токсины микроорганизмов, колонизирующих зоны некроза. В инфекционную фазу заболевания порочный круг патологических реакций составляет качественно новый этап формирования разнообразных инфицированных форм панкреонекроза и абдоминального сепсиса с септическим шоком и полиорганной недостаточностью. Средняя частота инфицирования при панкреонекрозе составляет 30-80%, что определяется распространённостью панкреонекроза, сроками от начала заболевания, характером консервативной терапии и тактикой хирургического лечения. Развитие инфекции при панкреонекрозе необходимо рассматривать как важный этап эволюции патоморфологического процесса.

Существует прямая зависимость между степенью распространённости некротического поражения и вероятностью инфицирования. Инфицированные формы некроза выявляют у каждого четвертого больного на первой неделе заболевания; практически у половины пациентов, страдающих панкреонекрозом на второй неделе; у каждого третьего больного деструктивным панкреатитом в период третьей и четвёртой недель от начала заболевания.

Наиболее частые возбудители панкреатогенной инфекции: кишечная палочка (26%), синегнойная палочка (16%), стафилококки (15%), клебсиелла (10%), стрептококки (4%), энтеробактер (3%) и анаэробы. Грибковая инфекция развивается спустя 2 нед и больше от начала развития панкреонекроза, что обусловлено длительностью предшествующей антибактериальной терапии.

Инфицирование изначально стерильных зон панкреонекроза обусловлено контаминацией условно-патогенной микрофлорой эндогенного (толстокишечного) и экзогенного (у оперированого больного по дренажам и тампонам из окружения палаты интенсивной терапии) происхождения.

Первые сообщения об остром панкреатите

1641 – Голландский врач van Tulp N. (Тульпиус) первым наблюдал абсцесс ПЖ при аутопсии.

1578 – Alberti S. – Самое первое описание секционного наблюдения острого воспаления поджелудочной железы.

1673 – Greisel первым описал клинический случай некроза поджелудочной железы, приведшего к смерти через 18 часов после начала заболевания и подтвержденного при аутопсии.

1694 – Diemenbroek I. наблюдал патологоанатомическую семиотику панкреонекроза у купца из Лейдена, страдавшего гнойным панкреатитом.

1762 – Stoerk описал клиническую картину «геморрагии в поджелудочную железу.

1804 – Portal описал наблюдения некроза и абсцесса поджелудочной железы.

1813 – Периваль наблюдал случай большого абсцесса поджелудочной жезазы.

1830 – Рекур продемонстрировал врачебному обществу препарат поджелудочной железы с множественными абсцессами.

1831 – Lawrence опубликовал наблюдение геморрагического панкреатита.

1842 – Claessen первым клинически распознал острый панкреатит

1842 – Карл Рокитанский изучил патологоанатомическую картину воспалительных заболеваний поджелудочной железы

1864 – Ancelet издал в Париже первое руководство по заболеваниям поджелудочной железы.

1865 – Карл Рокитанский подробно изучил патологическую анатомию геморрагического панкреатита.

1866 – Шписс описал случай смерти от «обширного кровоизлияния» в ПЖ.

1867 – Luke и Klebs первыми осуществили первую чрескожную пункцию ложной кисты поджелудочной железы, но больной вскоре умер.

1870 – Klebs - американский патологоанатом разработал самую первую классификацию острого панкреатита, оказавшуюся настолько удачной, что в работах его многочисленных последователей она подвергалась лишь разнообразным уточнениям.

1874 – Zenker описал «апоплексию» поджелудочной железы.

1881 – Tirsh и Kulenkampf предложили наружное дренирование постнекротических кист.

1882 – Американский хирург Bozeman успешно удалил панкреатическую кисту, симулировавшую большую кисту яичника.

1882 – Balser провел морфологические исследования жирового некроза при остром панкреатите.

1882 – Gussenbauer установил диагноз ложной кисты поджелудочной железы и произвел одномоментную цистостомию (марсупиализацию) ввиду невозможности ее иссечения ввиду близости ее к крупным сосудам.

1886 – Miculicz предложил выполнять марсупиализацию при панкреонекрозе и абсцессе поджелудочной железы.

1886 – Американский хирург Senn предложил оперативное лечение, т.к. был убежден, что хирургическое вмешательство положительно повлияет на исход заболевания при некрозе или абсцессе поджелудочной железы.

1889 – Reginald Fitz – патологоанатом Массачусетского Госпиталя в США предложил первую классификацию, включавшую пять форм острого панкреатита. Пропагандировал экстренное хирургическое вмешательство, в котором вскоре разочаровался, заявив, что «ранняя операция неэффективна и опасна».

1890 – Вышло в свет первое руководство по хирургическому лечению заболеваний поджелудочной железы (Braun).

1894 – Проблема острого панкреатита впервые обсуждалась на съезде хирургов Германии, на котором Керте предложил тактику неотложного хирургического вмешательства.

1895 – Издана первая монография посвященная патологической анатомии заболеваний поджелудочной железы (Diekhoff).

1896 – Австрийский патолог Chiari H. выдвинул гипотезу о значении «самопереваривания» в развитии некроза поджелудочной железы и парапанкреальной жировой клетчатки.

1897 – Русский хирург Мартынов А.В. защитил первую в России диссертацию, посвященную заболеваниям поджелудочной железы. Характеризуя трудность диагностики острого панкреатита, он писал: «При распознавании острого панкреатита «ошибка является правилом, тогда как правильный диагноз – исключением». Современный ему этап изучения заболеваний поджелудочной железы А.В.Мартынов называл «периодом знакомства с клинической стороной патологии».

1897 – Hale-White Н.Н. опубликовал отчет прозектуры Guy's Hospital в Лондоне, включавший 142 наблюдения различных заболеваний поджелудочной железы и, практически, все варианты патологических изменений паренхимы и протоков этого органа.

1899 – Разумовский показал, что, несмотря на то, что летальный исход представляет обычный конец панкреатических геморрагий, в «известных случаях возможно и выздоровление».

1900 – Bessel-Hagen предложил дренирование кист поджелудочной железы путем цистогастростомии.

1901 – Opie E. L. и Halsted W. S. указали на этиопатогенетическую связь между холелитиазом и геморрагическим панкреатитом, сформулировав «теорию общего канала».