Наследственная патология как результат наследственной изменчивости

Наличие общих видовых признаков позволяет объединять всех людей на земле в единый вид Homo sapiens. Тем не менее мы без труда, одним взглядом выделяем лицо знакомого нам человека в толпе незнакомых людей. Чрезвычайное разнообразие людей — как внутри групповое (например, разнообразие в пределах этноса), так и межгрупповое — обусловлено генетическим их отличием. В на­стоящее время считается, что вся внутривидовая изменчивость обусловлена различными генотипами, возникающими и поддер­живаемыми естественным отбором.

Известно, что гаплоидный геном человека содержит 3,3х10⁹ пар нуклеотидных остатков, что теоретически позволяет иметь до 6-10 млн генов. Вместе с тем данные современных исследований свидетельствуют, что в геноме человека содержится примерно 30-40 тыс. генов. Около трети всех генов имеют более чем один аллель, т. е. являются полиморфными.

Концепция наследственного полиморфизма была сформулиро­вана Э. Фордом в 1940 г. для объяснения существования в популя­ции двух или более различающихся форм, когда частота наиболее редкой из них не может быть объяснена только мутационными событиями. Поскольку мутация гена является редким событием (1х10^-6), частоту мутантного аллеля, составляющую более 1%, мож­но объяснить только его постепенным накоплением в популяции за счет селективных преимуществ носителей данной мутации.

Многочисленность расщепляющихся локусов, многочисленность аллелей в каждом из них наряду с явлением рекомбинации создает неисчерпаемое генетическое разнообразие человека. Расчеты сви­детельствуют, что за всю историю человечества на земном шаре не было, нет и в обозримом будущем не встретится генетического повторения, т.е. каждый рожденный человек является уникаль­ным явлением во Вселенной. Неповторимость генетической кон­ституции во многом определяет особенности развития заболева­ния у каждого конкретного человека.

Человечество эволюционировало как группы изолированных популяций, длительное время проживающих в одних и тех же ус­ловиях окружающей среды, включая климатогеографические ха­рактеристики, характер питания, возбудителей болезней, куль­турные традиции и т.д. Это привело к закреплению в популяции специфических для каждой из них сочетаний нормальных алле­лей, наиболее адекватных условиям среды. В связи с постепенным расширением ареала обитания, интенсивными миграциями, пе­реселением народов возникают ситуации, когда полезные в опре­деленных условиях сочетания конкретных нормальных генов в дру­гих условиях не обеспечивают оптимальное функционирование некоторых систем организма. Это приводит к тому, что часть на­следственной изменчивости, обусловленная неблагоприятным со­четанием непатологических генов человека, становится основой развития так называемым болезней с наследственным предраспо­ложением.

Кроме того, у человека как социального существа естествен­ный отбор со временем протекал во все более специфических формах, что также расширяло наследственное разнообразие. Со­хранялось то, что могло отметаться у животных, или, наоборот, терялось то, что животные сохраняли. Так, полноценное обеспечение потребностей в витамине С привело в процессе эволюции к утере гена L-гулонодак-тоноксидазы, катализирующей синтез ас­корбиновой кислоты. В процессе эволюции человечество приобре­тало и нежелательные признаки, имеющие прямое отношение к патологии. Например, у человека в процессе эволюции появились гены, определяющие чувствительность к дифтерийному токсину или к вирусу полиомиелита.

Существует также механизм генетической изменчивости, свя­занный с устойчивостью к некоторым заболеваниям. Известно, что гетерозиготное носительство серповидно-клеточного гемоглобина (НbS) обеспечивает организму человека защиту от малярийного плазмодия (внутриклеточного паразита эритроцитов). Несмотря на то, что гомозиготы по НbS страдают тяжелой анемией и, как пра­вило, погибают в раннем возрасте, носительство гена НbS стано­вится полезным свойством для популяции в целом, и частота мутантного гена может достигать высоких значений в условиях энде­мичной малярии.

Таким образом, у человека, как и у любого другого биологи­ческого вида, нет резкой грани между наследственной изменчиво­стью, ведущей к нормальным вариациям признаков, и наслед­ственной изменчивостью, обусловливающей возникновение на­следственных болезней. Человек, став биологическим видом Homosapiens, как бы заплатил за «разумность» своего вида накоплением патологических мутаций. Это положение лежит в основе одной из главных концепций медицинской генетики об эволюционном на­коплении патологических мутации в популяциях человека.

Наследственная изменчивость популяций человека, как под­держиваемая, так и уменьшаемая естественным отбором, форми­рует так называемый генетический груз (рис. VI.7).

Некоторые патологические мутации могут в течение истори­чески длительного времени сохраняться и распространяться в по­пуляциях, обусловливая гак называемый сегрегационный генети­ческий груз; другие патологические мутации возникают в каждом поколении как результат новых изменений наследственной струк­туры, создавая мутационный груз.

Отрицательный эффект генетического груза проявляется повы­шенной летальностью (гибель гамет, зигот, эмбрионов и детей), снижением фертильности (уменьшенное воспроизводство потом­ства), уменьшением продолжительности жизни, социальной дизадаптацией и инвалидизацией, а также обусловливает повышен­ную необходимость в медицинской помощи.

Английский генетик Дж.Ходдейн был первым, кто привлек внимание исследователей к существованию генетического груза, хотя сам термин был предложен Г. Меллером еще в конце 40-х гг. Смысл понятия «генетический груз» связан с высокой степенью генетической изменчивости, необходимой биологическому виду для того, чтобы иметь возможность приспосабливаться к изменя­ющимся условиям среды.