Блокаторы натриевых каналов

Общим для всех ЛС этого класса является то, что они понижают проницаемость мембраны для ионов Na⁺ и удлиняют 0 и 4 фазы потенциала действия (ПД) везде, кроме СА-узла, где эти фазы имеют Са2+ - природу.

Вместе с тем, разные препараты из числа блокаторов натриевых каналов по разному влияют на каналы других ионов. В связи с этим делятся на 3 подкласса:

· IA (хинидин, прокаинамид ) – блокирует и Na⁺-, и К⁺ - каналы

· IB (лидокаин) – блокирует и Na⁺- , но активирует К⁺ - каналы

· 1С — пропафенон – сильнее других ЛС блокирует Na⁺ каналы, слабо блокирует Са²⁺ каналы

Препараты подкласса IA - хинидин, прокаинамид.

Хинидин — правовращающий изомер хинина (алкалоид коры хинного дерева; род Cinchona). Действуя на кардиомиоциты, хини­дин блокирует натриевые каналы и поэтому замедляет процессы деполяризации. Кроме того, хинидин блокирует калиевые каналы и поэтому замедляет реполяризацию.

Особенно подробно изучено действие хинидина на волокна Пуркинье желудочков сердца. В потенциале действия волокон Пуркинье различают следующие фазы (рис.3.18.1.1.):

• фаза 0 - быстрая деполяризация,

• фаза 1 - ранняя реполяризация,

• фаза 2 — «плато»,

• фаза 3 — поздняя реполяризация,

• фаза 4 — спонтанная медленная деполяризация (диастолическая деполяризация); как только спонтанная медленная деполяри­зация достигает порогового уровня, генерируется новый потенциал действия; скорость достижения порогового уровня определяет час­тоту потенциалов, т.е. автоматизм волокон Пуркинье.

Рис. 3.18.1.1. Потенциалы действия волокна Пуркинье.

Фаза 0 - быстрая деполяризация; фаза 1 - ранняя реполяризация;

фаза 2 - «плато»; фаза 3 - поздняя реполяризация; фаза 4 - спонтанная медленная

деполяризация (диастолическая деполяризация).

Указанные фазы связаны с движением ионов через ионные ка­налы клеточной мембраны (рис. 3.18.1.2.).

Рис. 3.18.1.2. Связь движения ионов и фаз потенциала действия волокна Пуркинье

• Фаза 0 связана с быстрым входом ионов Na⁺.

• Фаза 1 связана с выходом ионов К⁺.

• Фаза 2 — выход ионов К⁺, вход ионов Са²⁺ и отчасти Na⁺.

• Фаза 3 — выход ионов К⁺.

• Фаза 4 - выход К⁺ (убывает) и вход Na⁺ (нарастает).

Хинидин блокирует Na⁺-каналы и замедляет быструю деполяри­зацию (фаза 0) и спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4).

Хинидин блокирует калиевые каналы и замедляет реполяризацию (фаза 3) (рис. 3.18.1.3.).

Рис. 3.18.1.3. Влияние хинидина и прокаинамида на потенциал действия и эффективный рефрактерный период волокна Пуркинье

В связи с замедлением быстрой деполяризации хинидин снижа­ет возбудимость и проводимость, а из-за замедления спонтанной медленной деполяризации снижает автоматизм волокон Пуркинье.

В связи с замедлением фазы 3 хинидин увеличивает длитель­ность потенциала действия волокон Пуркинье.

В связи с увеличением длительности потенциала действия и сни­жением возбудимости увеличивается эффективный рефрактерный период (ЭРП - период невозбудимости между двумя распростра­няющимися импульсами) (рис. 3.18.1.3.).

Очевидно, что снижение возбудимости и автоматизма полезно при лечении тахиаритмий и экстрасистолии.

Снижение проводимости может быть полезным при аритмиях по типу «reentry» (повторный вход возбуждения), которые связаны с образованием однонаправленного блока (рис. 3.18.1.4.). Хинидин полнос­тью блокирует проведение импульсов в области однонаправленного блока (переводит однонаправленный блок в полный блок) и прекра­щает повторный вход возбуждения.

Увеличение ЭРП может быть полезным при тахиаритмиях, свя­занных с циркуляцией возбуждения по замкнутым цепям кардиомиоцитов (например, при мерцательной аритмии); при увеличении ЭРП циркуляция возбуждения прекращается.

Рис. 3.18.1.4. Действие хинидина и прокаинамида при аритмиях по типу reentry

На клетки синоатриального узла хинидин оказывает слабое уг­нетающее действие, так как потенциал покоя в этих клетках значи­тельно ниже, чем в волокнах Пуркинье и процессы депо­ляризации связаны в основном со входом Са²⁺ (рис. 3.18.1.5.). В то же время хинидин блокирует тормозное влияние блуждающего нерва на синоатриальный узел (ваголитическое действие) и поэтому мо­жет вызывать незначительную тахикардию.

В волокнах атриовентрикулярного узла процессы деполяриза­ции (фазы 0 и 4) обусловлены в основном входом Са²⁺ и в меньшей степени — входом Na⁺ (рис. 3.18.1.5.). Хинидин замедляет фазы 0 и 4 потенциала действия и соответственно снижает проводимость и автоматизм волокон атриовентрикулярного узла. В то же время хи­нидин устраняет тормозное влияние вагуса на атриовентрикулярную проводимость. В результате, в терапевтических дозах хинидин оказывает умеренное угнетающее влияние на атриовентрикулярную проводимость.

СА-узел	АВ-узел

Рис. 3.18.1.5. Потенциалы действия клеток синоатриального (СА) и атриовентрикулярного (АВ) узлов (фазы 0 и 4 связаны с входом ионов Са2⁺)

В волокнах рабочего миокарда предсердий и желудочков хинидин нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения миокарда. Хинидин снижает возбудимость и увеличивает ЭРП волокон рабочего миокарда, что также препятствует патологической циркуляции импульсов.

Хинидин расширяет периферические кровеносные сосуды (альфа-адреноблокирующее действие). В связи с уменьшением сердечного выброса и снижением общего периферического сопротивления со­судов хинидин снижает артериальное давление.

Назначают хинидин внутрь при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, желудочковой и наджелудочковой пароксизмальной тахикардии, желудочковых и предсердных экстрасистолах.

Побочные эффекты хинидина: снижение силы сокращений серд­ца, снижение артериального давления, головокружение, нарушение атриовентрикулярной проводимости, цинхонизм (звон в ушах, сни­жение слуха, головокружение, головная боль, нарушения зрения, де­зориентация), тошнота, рвота, диарея, тромбоцитопения, аллерги­ческие реакции. Хинидин, как и многие другие противоаритмические средства, у части больных (в среднем у 5%) может вызывать сердеч­ные аритмии — аритмогенное (проаритмическое) действие.

ПРОКАИНАМИД (новокаинамид) в отличие от хинидина меньше влияет на сократимость миокарда, не обладает aльфа-адреноблокирующими свойствами. Препарат назначают внутрь, а в экстренных слу­чаях вводят внутривенно или внутримышечно в основном при же­лудочковых, реже — при наджелудочковых тахиаритмиях (для прекращения трепетания или мерцания предсердий) и экстрасистолии.

Побочные эффекты прокаинамида: артериальная гипотензия (связана с ганглиоблокирующими свойствами прокаинамида), ги­перемия лица, шеи, нарушения атриовентрикулярной проводимос­ти, тошнота, рвота, головная боль, бессонница. При длительном применении прокаинамида возможны гемолитическая анемия, лей­копения, агранулоцитоз, развитие синдрома системной красной волчанки (начальные симптомы — кожные сыпи, артралгия).

Препараты подгруппы IB - лидокаин, мексилетин, фенитоин в отличие от препаратов подгруппы IA меньше влияют на проводи­мость, не увеличивают, а уменьшают длительность потен­циала действия (соответственно уменьшается ЭРП).

Лидокаин (ксикаин) — местный анестетик и одновремен­но эффективное противоаритмическое средство. В связи с низкой биодоступностью препарат вводят внутривенно. Действие лидокаина кратковременно (Т_1/2 1,5-2 ч), поэтому обычно растворы лидокаина вводят внутривенно капельно.

В волокнах Пуркинье лидокаин замедляет скорость быстрой депо­ляризации (фаза 0) в меньшей степени, чем хинидин. Лидокаин замедляет диастолическую деполяризацию (фаза 4), что связано с гиперполяризацией клеточной мембраны из-за некоторого ускорения тока ионов через К⁺-каналы. Последнее также ведет к укорочению фазы 3 (реполяризация), поэтому, в отличие от пре­паратов подгруппы IA лидокаин не увеличивает, а уменьшает дли­тельность потенциала действия волокон Пуркинье.

Рис. 3.18.1.6. Влияние лидокаина на потенциал действия волокон Пуркинье.

Лидокаин снижает автоматизм и уменьшает ЭРП волокон Пуркинье.

На синоатриальный узел лидокаин не оказывает существенного влияния; на атриовентрикулярный узел оказывает слабое угнетающее действие. В терапевтичес­ких дозах лидокаин мало вли­яет на сократимость миокар­да, артериальное давление, атриовентрикулярную прово­димость.

Применяют лидокаин толь­ко при желудочковых тахиа­ритмиях и экстрасистолии. При предсердных тахиаритмиях он не эффективен. Лидокаин является препара­том выбора для устранения желудочковых аритмий, свя­занных с инфарктом миокар­да. Вместе с тем считают нецелесообразным длительное введение лидокаина для профилактики аритмий при инфаркте миокарда (воз­можно проаритмическое действие лидокаина, ослабление сокраще­ний сердца, нарушение атриовентрикулярной проводимости).

Побочные эффекты лидокаина: умеренное угнетение атрио­вентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентри­кулярном блоке II - IIIстепени), повышенная возбудимость, голо­вокружение, парестезии, тремор.

В качестве противоаритмического ЛС лидокаин применяют в 10% растворе, а для местной анестезии в концентрации не более 1%.

При передозировке лидокаина возможны сонливость, дезориен­тация, брадикардия, атриовентрикулярный блок, артериальная ги­потензия, угнетение дыхания, кома, остановка сердца.

МЕКСИЛЕТИН — аналог лидокаина, эффективный при приеме внутрь.

ФЕНИТОИН (дифенин) - противоэпилептическое средство, которое обладает также противоаритмическими свойствами, сход­ными со свойствами лидокаина. Фенитоин особенно эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами, так как в АВ-узле не замедляет, а даже может несколько улучшать проводимость.

Препараты подгруппы 1С – пропафенон - значитель­но замедляют скорость быстрой деполяризации (фаза 0), замедля­ют фазу 2, спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4) и мало влияют на реполяризацию (фаза 3) волокон Пуркинье. Таким образом, эти вещества выраженно угнетают возбудимость и проводимость. За счет снижения воз­будимости увеличивает ЭРП волокон Пуркинье и волокон рабоче­го миокарда. Угнетает атриовентрикулярную проводимость (рис. 3.18.1.7.).

Рис. 3.18.1.7. Влияние пропафенона на потенциал действия волокон Пуркинье.

Пропафенон, кроме резкой блокады Na⁺-каналов, слабо блокирует Са²⁺ -каналы, обладает слабой бета-адреноблокирующей активностью.

Препарат назначают внутрь и внутривенно.

Показания к применению пропафенона: желудочковые и предсердные тахиаритмии и экстрасистолия при неэффективности других противоаритмических средств. Пропафенон можно применять для фармакологической кардиоверсии мерцания предсердий (длительностью не более 7 дней).

Побочные эффекты пропафенона: снижает сократимости миокарда; снижает АВ- проводимость; оказывает выраженное аритмогенное действие (могут вызывать аритмииу 10-15% больных)