Доксиламин (Донормил).
II. Снотворные средства с наркотическим типом действия.
Производные барбитуровой кислоты (барбитураты).
Фенобарбитал (Люминал).
Алифатические соединения.
Хлоралгидрат.
§ Классификация снотворных средств по продолжительности действия
§ Механизм действия
Барбитураты оказывают быстрый снотворный эффект даже в тяжёлых случаях бессонницы, но существенно нарушают физиологическую структуру сна, укорачивая парадоксальную фазу.
Основной механизм снотворного, противосудорожного и седативного влияний барбитуратов — аллостерическое взаимодействие с участком ГАМК-рецепторного комплекса, что приводит к повышению чувствительности ГАМК-рецептора к медиатору и увеличению продолжительности активированного состояния хлорных каналов, связанных с этим рецепторным комплексом. В результате возникает, например, угнетение стимулирующего влияния ретикулярной формации стволовой части головного мозга на его кору.
Бензодиазепиновые производные наиболее широко применяют в качестве снотворных препаратов. В отличие от барбитуратов, они в меньшей степени нарушают нормальную структуру сна, значительно менее опасны в отношении формирования зависимости, не вызывают выраженных побочных эффектов
|
|
Зопиклон и золпидем — представители новых классов химических соединений. Золпидем избирательно взаимодействует с бензодиа-зепиновыми со,-рецепторами, что облегчает ГАМК-ергическую передачу. Зопиклон непосредственно связывается с хлорным ионофором, регулируемым ГАМК. Увеличение поступления ионов хлора в клетку вызывает гиперполяризацию мембраны и, соответственно, сильное торможение нейрона. В отличие от бензодиазепинов но вые препараты связываются только с центральными бензодиазепиновыми рецепторами и не обладают сродством к периферическим.
Зопиклон в отличие от бензодиазепинов не влияет на длительность парадоксальной фазы сна, необходимой для восстановления психических функций, памяти, способности к обучению, и несколько удлиняет медленноволновую фазу, важную для физического восста
новления. Золпидем в меньшей степени увеличивает длительность медленноволнового сна, но более часто, особенно при длительном применении, удлиняет парадоксальную фазу сна.
Мепробамат, подобно барбитуратам, угнетает парадоксальную фазу сна, к нему развивается зависимость.
Клометиазол и хлоралгидрат обладают очень быстрым снотворным эффектом и практически не нарушают структуру сна, но клометиазол относят к препаратам, обладающим выраженной способностью вызывать лекарственную зависимость.
|
|
Бромуреиды в последние годы используют редко. Они быстро всасываются, но обладают крайне замедленным метаболизмом, что часто служит причиной развития кумуляции и «бромизма» (кожные воспалительные заболевания, конъюнктивит, атаксия, пурпура, агранулоцитоз, тромбоцитопения, депрессия или делирий).
В качестве снотворных до сих пор нередко используют некоторые антигистаминные средства: дифенгидрамин, гидроксизин, доксиламин, прометазин. Они вызывают угнетение парадоксальной фазы сна, сильное «последействие» (головные боли, сонливость поутрам) и обладают холиноблокирующими свойствами. Наиболее
важным преимуществом антигистаминных препаратов считают отсутствие формирования зависимости даже при длительном применении
В «большой» психиатрии при психотических состояниях для коррекции нарушений сна в зависимости от ведущего синдрома применяют седативные нейролептики или седативные антидепрессанты.
§ Сравнительное влияние снотворных средств на стадии сна
Стадии сна | Барбитураты | Бензодиазепины | Зопиклон | Золпидем |
Период засыпания | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ |
I стадия сна | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ |
II стадия сна | ↑ | ↑ | - | - |
III и IV стадии сна | ↓ | ↓ | ↑ | - |
Парадоксальный сон | ↓ | - | ↓ | - |
§
↓ — укорочение; ↑ — удлинение; (—) – не оказывает
§ Фармакокинетика
Барбитураты быстро всасываются, хорошо растворяются в жирах, частично связываются с альбуминами плазмы крови, легко проникают через тканевые барьеры, в том числе и плацентарный, в небольшом количестве секретируются с грудным молоком.
Барбитураты — мощные индукторы цитохрома Р450, стимулируют мик-росомальное окисление, повышают активность таких ферментов, как синтетаза дельта аминолевулиновой кислоты, печёночная глюкуронил трансфераза и связывающий билирубин Y-протеин. Индукцию микросомальных ферментов после введения барбитуратов отмечают через 10 ч, скорость ферментативных реакций возрастает в несколько раз. Поэтому барбитураты могут снижать клиническую эффективность непрямых антикоагулянтов, хинидина, хлорпрома-зина, фенилбутазона, стероидных гормонов, трициклических антидепрессантов, пероральных контрацептивов, а также некоторых антибиотиков и сульфаниламидов. При регулярном приёме барбитуратов признаки кумуляции отмечают на 4—5-й день, поэтому при лечении ими необходимо делать перерывы на 1—2 дня. К барбитуратам постепенно развивается толерантность. При нарушении функций почек и печени вероятность кумуляции барбитуратов повышается.
Из короткодействующих производных бензодиазепина триазолам вызывает наибольшее количество побочных явлений (усиление тревоги, агрессивности, психотической симптоматики, антероградную амнезию, нарушения памяти, рецидив бессонницы после отмены препарата), а темазепам достаточно медленно всасывается, что затрудняет его использование при нарушении засыпания.
Зопиклон и золпидем быстро всасываются из ЖКТ. Их пиковые концентрации в плазме крови отмечают через 1,5—2 ч, снотворное действие развивается в пределах 30 мин после приёма. Биодоступность зопиклона равна 80%, что позволяет предположить отсутствие у него эффекта первого прохождения через печень. Биодоступность золпидема составляет 66%. Распределение препаратов по органам и тканям происходит довольно быстро. Препараты не образуют активных метаболитов. Т зопиклона составляет 3,5—6 ч, а золпидема — 1,5—4 ч, поэтому их можно назвать снотворными быстрого и короткого действия. При тяжёлой печёночной недостаточности Т золпидема увеличивается и составляет у пациентов с циррозом печени в среднем 11ч.
Противопоказания
Возраст до 15 лет, беременность, лактация, выраженная дыхательная недостаточность, повышенная чувствительность к препаратам.
|
|
§ Побочные эффекты
Побочные эффекты наблюдают чаще при длительном применении снотворных средств.
Наиболее часто отмечают:
Остаточные явления или симптомы последействия, характеризующиеся повышенной сонливостью в течение дня;
Снижением работоспособности, концентрации внимания, ухудшением настроения.
Эти симптомы иногда называют поведенческой токсичностью препарата, затрудняющей выполнение работ, требующих концентрации внимания и быстрых реакций.
Поведенческая токсичность более выражена у снотворных с длительным Т½.
Хлоралгидрат оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, имеет очень небольшую широту терапевтического действия, а также часто вызывает кожные аллергические реакции.
Нередко при приёме снотворных средств, преимущественно бензодиазепиновых производных, отмечают нарушения памяти в виде антероградной амнезии.
§ Особые указания
§ Взаимодействия
Снотворные средства | Взаимодействующий препарат (группа препаратов) | Результат взаимодействия |
Нитразепам, Флунитразепам | Средства, угнетающие ЦНС (этанол, средства для наркоза, нейролептики, наркотические анальгетики, седативные средства) | Потенцирование угнетающего действия на ЦНС |
Курареподобные средства | Потенцирование миорелаксации | |
Карбамазепин, рифампицин | Уменьшение сывороточной концентрации и эффективности нитразепама и флунитразепама | |
Вещества, угнетающие микросомальные ферменты печени (эстрогенсодержащие контрацептивы, ранитидин, дилтиазем, верапамил, эритромицин, кетоконазол) | Повышение концентрации флунитразепама, нитразепама в крови, усиление эффективности, повышение риска токсических эффектов | |
Фенобарбитал | Трициклические антидепрессанты, антикоагулянты непрямого действия, кортикостероиды. Доксициклин, нифедипин, верапамил, теофиллин, эстрогенсодержащие контрацептивы | Фенобарбитал усиливает активность микросомальных ферментов печени, что приводит к ускорению метаболизма взаимодействующих веществ и ослаблению их эффектов |
Средства, угнетающие ЦНС (этанол, средства для наркоза, нейролептики, наркотические анальгетики, седативные средства) | Потенцирование угнетающего действия на ЦНС | |
Зопиклон | Средства, угнетающие ЦНС (этанол, средства для наркоза, нейролептики, наркотические анальгетики, седативные средства) | Потенцирование угнетающего действия на ЦНС |
Хлорпромазин | Замедление элиминации и повышение токсичности хлорпромазина |
|
|