Обезвреживание аммиака

В процессе метаболизма белка происходит расщепление его на полипептиды, а затем на аминокислоты (аминокислоты – структурная единица белка). В процессе дезаминирования аминокислот и азотистых оснований (пурины и пиримидины), окисления биогенных аминов, образуется большое количество токсичного аммиака. Его токсичность обусловлена тем, что но вызывает восстановительное аминирование α-кетоглутаровой кислоты в митохондриях с образованием глутаминовой кислоты. Таким образом, из цикла Кребса выводится один из компонентов, что делает невозможным получение энергии. Кроме того, если не работает цикл Кребса, то образование ацетил-коА не останавливается (он образуется при окислении глюкозы и при β-окислении свободных жирных кислот). Образуется большое количество ацетил-коА, который не поступает в цикл Кребса, и происходит образование из него избыточного количества кетоновых тел в печени. Кроме того, аммиак и глутаминовая кислота в больших количествах возбуждающе действует на ЦНС и вызывают возбуждение, угнетение дыхания, судороги (у человека – головная боль, тошнота, атаксия, летаргия, расстройства сознания).

В норме образовавшийся в тканях аммиак может быть использован на синтез аминокислот посредством восстановительного аминирования α-кетоглутаровой кислоты при участии трансаминаз и для синтеза пиримидиновых оснований.

В почках дезаминирование аминокислот приводит к образованию свободного аммиака, который нейтрализует кислоты, связывающие определенное количество щелочей, и таким образом экономит для организма ионы калия и натрия, поддерживая щелочной резерв.

Циркулирующая кровь содержит лишь следы аммиака в виде иона аммония, потому что во всех клетках всех тканей аммиак связывается с глутаминовой кислотой (ионизированная форма – глутамат) при затрате энергии АТФ, образуя глутамин.

Формула

Глутаминовая кислота связывается с аммиаком, образуя глутамин.

Глутамин нетоксичен, не ионизирует. Из тканей глутамин поступает в кровь, а оттуда в печень. Глутамин является основной формой транспорта аммиака в печень. В клетках печени глутамин распадается на свободную глутаминовую кислоту и аммиак, который потом связывается в мочевину.

Образование глутамина следует рассматривать как важнейший тканевый механизм временного связывания и обезвреживания аммиака. Таким образом, ткани освобождаются от токсичного продукта.

Аммиак при распаде глутамина в печени идет на синтез пуринов, пиримидинов, аминокислот, но в основном на синтез мочевин. У жвачных животных есть особенность: аммиак для синтеза мочевины поступает еще и из рубца, где он получается в результате действия ферментов микроорганизмов на белки корма. Частичный синтез мочевины может идти в стенке рубца.

Цикл Кребса-Гейзелейха, или орнитиновый цикл, представляет собой серию связанных между собой реакций, которые проходят в митохондриях и в цитоплазме клетки.

Первая реакция – из углекислого газа и аммиака образуется карбамоилфосфат.

Во второй реакции карбамоильная группировка переносится на орнитин с образованием цитруллина (это происходит в митохондриях).

Полученный цитруллин переходит из митохондрий в цитоплазму и связывается с аспарагиновой кислотой – это третья реакция. Образуется аргининосукцинат, или аргининоянтарная кислота, что требает энергии.

Четвертая реакция. Аргинино-янтарная кислота распадается на аргинин и фумаровую кислоту. Фумаровая кислота идет обратно в митохондрию.

Пятая реакция: в цитоплазме происходит гидролиз аргинина на мочевину и орнитин.

Мочевина поступает в кровь, мочу и из организма, а молекулы орнитина обратно идет в митохиндрии, где связывается карбамоилом и цикл повторяется снова.

Избыток мочевины поступает из гепатоцитов в желчь и кишечник, где под действием фермента уреазы бактерий гидролизируется до аммиака и углекислого газа.

Важно подчеркнуть, что один атом азота происходит из аммиака глутамина (карбамоилфосфат), другой – от аминогруппы аспарагиновой кислоты.

Поскольку фумаровая, щавелевоуксусная и α-кетоглутаровая кислоты являются метаболитами цикла трикарбоновых кислот (цикл Креба), то оба циклических процесса (Кребса и орнитиновый) оказываются «биохимически взаимосвязанными», т.е. один цикл без другого существовать не может; если нарушен один цикл, то будет нарушен и второй.

Следует отметить, у птиц и рептилий нейтрализация аммиака происходит в результате образования мочевой кислоты, но не мочевины.

Клиническое значение. На долю мочевины приходится примерно половина остаточного азота крови и около 80% азота мочи. Мочевина является беспороговымвеществом. Всё образующееся количество фильтруется в просвет проксимальных канальцев, а затем часть (около 35 %) реабсорбируется обратно за счет реабсорбции воды.

У жвачных животных часть мочевины поступает в преджелудки со слюной (в слюну она попадает из крови), где распадается до аммиака и углекислого газа с последующим использованием продуктов распада рубцовой микрофлорой.

Концентрация мочевины в крови у здоровых животных колеблется от 1,3 до 8,3 ммоль/л. КРС 3,3-5,0; МРС 1,33-3,33; свиньи 3,3-5,0; лошадь 1,5-4,0; собака 1,65-4,65; кошка 3,3-5,0 ммоль/л.

Мочевина – это диамид угольной кислоты с молекулярной массой 60 Дальтон. Она свободно проходит через мембраны клеток паренхиматозных органов и эритроцитов, поэтому используется для определения водных пространств. Мочевина малотоксична, но токсичны накапливающиеся вместе с ней ионы калия и производные гуанидина: гуанидинуксусная кислота, метилгуанидин, среднемолекулярные пептиды (молекулы «средней» массы) и некоторые другие соединения. Мочевину рассматривают обычно в качестве маркёра интоксикации.

Будучи осмотически активным веществом и легко проникая через мембраны клетки, мочевина увлекает с собой воду, что приводит к отеку тканей паренхиматозных органов, миокарда, ЦНС, что вызывает нарушение их функций.

Увеличение обычно в несколько раз относительно нормы концентрации мочевины, сопровождающееся обычно интоксикацией, называется уремией.

Схема

Относительная уремия возникает при дегидратации: при обезвоживании вследствие повышенного потоотделения, неукротимой рвоты, стенозе привратника, профузных поносах, при кровотечении, диабете.

Азотемия этой группы заболеваний не достигает больших значений. Содержание мочевины обычно не превышает 13 ммоль/л. Резкую уремию (до 200 мг%) наблюдают у тяжело больных диспепсией телят.

Абсолютная продукционная уремия обусловлена поступлением в кровь продуктов распада тканевых белков: при перитоните, закупорке кишок, ожогах, атрофии печени, опухолях (в процессе распада центральной части), лейкемии, тяжелых инфекционных заболеваниях, шоке, отравлении сулемой (связывание и денатурация белка, который азотом распадается на аминокислоты, аминокислоты денатурируются и превращаются в мочевину). Функция почек при этом не нарушена. Продукционная уремия бывает при кахексии, обширных ранениях, лечении глюкокортикоидами. В этих случаях скорость образования мочевины отстает от скорости образования аминокислот при распаде белка.

При продукционных уремиях содержание остаточного азота не превышает 8-10 ммоль/л. Мочевины может быть в пределах нормальных значений, если функция печени не нарушена. Печень обладает большими функциональными резервами, способностью её к дезаминированию и синтезу мочевины сохраняется при исключении из процессов обмена до 85% её тканей. Синтез мочевины нарушается только при очень тяжелых поражениях печени (некроз, печёночная кома, цирроз, отравления фосфором и мышьяком – ведут к циррозу).

Продукционную уремию наблюдают также при высоком содержании в корме белка, в частности при скармливании животным большого количества гороха и зеленых бобовых кормов (вико-овсяная смесь, горохо-овсяная смесь), при алкалозе рубца, возникающего при кормлении животных испорченными кормами за сет гнилостной микрофлоры, при минеральном голодании и изменении видового состава микроорганизмов в рубце.

Абсолютная ретенционная почечная уремия возникает за счет снижения выделительной (экскреторной) функции почек. Бывает при гломерулонефритах, пиелонефритах, туберкулезе почек, амилоидно-сморщенной почке. При хронических заболеваниях почек степень нарушения их функции отражается на содержании мочевины в крови, которое в начальный период не превышает 13 ммоль/л. В поздние сроки хронической почечной недостаточности, когда резко нарушается фильтрационная и концентрационная функция почек выделение мочевины снижается до 50 % от нормы. Количество азота мочевины в крови пи этом резко повышается. Особенно высокое содержание мочевины (50-80 ммоль/л) и выше бывает при острой почечной недостаточности. При этом резко снижается выделение мочевины с мочой.

Задержка азотистых соединений в крови обычно бывает при гломерулонефритах и почти не обнаруживается при нефрозах.

Абсолютная ретенционная внепочечная уремия возникает при камнях в почках, рефлекторной анурии, опухолях предстательной железы, опухолях и камнях в выводных мочевых путях, сердечной декомпенсации (снижение давления крови в приносящей артерии).

Уровень мочевины в биологических жидкостях может изменяться и под влиянием приема лекарственных веществ. Увеличивают мочевину в сыворотке крови анаболические стероиды, бутадион (противовосп.), допегит, альдомет, препараты железы, алкалоиды раувольфии.

Уменьшение содержания мочевины в крови бывает при длительном белковом недокорме, несбалансированность рациона по аминокислотному составу, нарушение всасывания в кишечнике (целиакия), при парентеральном питании, акромегалии, при комбинированных поражениях почек и печени, при нарушении мочевинообразовательной функции печени при кетозе и во время беременности.