double arrow

Синдром Вернера

Синдром Вернера или прогерия взрослых (WS) - достаточно редко встречающееся аутосомное рецессивное заболевание, характеризующееся всеми симптомами старения в более раннем возрасте, было впервые описано Вернером в 1904 году. Больные рано начинают выглядеть старообразно, еще в возрасте до 20 лет резко седеют и теряют волосы, имеют кожные изменения, подобные таковым при склеродерме, ранние морщины, "старческий" голос - все это позволяет говорить об ускоренном старении. WS характеризуется также широким спектром патологии, обычно связываемой с возрастными изменениями. Это атеросклероз, остеопороз, диабет, катаракта, различные типы доброкачественных и злокачественных опухолей.

Болезнь активно развивается в возрасте от 20 до 40 лет, обычно больные умирают от сердечно-сосудистой недостаточности или рака, средний возраст смерти - 47 лет. Также при этом заболевании наблюдается маленький рост, гиперпигментация, гиперкератоз, сухость кожи, телеангиэктазия, "птичье" лицо, гипогонадизм и пониженная фертильность у лиц обоего пола. Исследования на клеточном уровне подтверждают ускоренное старение у больных WS. Известно, что популяция фибробластов в культуре способна к ограниченнму числу удвоений, причем клетки, взятые от более молодых индивидуумов, обладают более высокой репликативной способностью, чем клетки особей старшего возраста. Число подобных удвоений для каждого вида животных различно и носит название числа или лимита Хейфлика. Для человека лимит Хейфлика равен примерно 50-60. Было проведено сравнение клеток WS с клетками здоровых доноров, как такого же, так и более старшего возраста. Клетки больных WS растут значительно медленнее, раньше демонстрируют морфологические изменения, характерные для "стареющих" клеточных культур, и значительно быстрее исчерпывают свой пролиферативный потенциал - обычно после 10-20 удвоений популяции. При этом наблюдается большее сходство с клетками, взятыми от пожилых доноров. Вероятно, именно с этим связано характерное для синдрома Вернера состояние кожных покровов.

Пониженная способность к репликации связана с геномной нестабильностью. Повышенный уровень хромосомных перестроек наблюдается как in vitro, в культурах фибробластов WS, так и in vivo, в фибробластах и лимфоцитах больных. Также было показано увеличение уровня соматических мутаций в клетках WS., существенно расширившие наши знания об этом заболевании. Ген WS, названный исследователями WRN, был картирован на 8 хромосоме в районе р12-21. и секвенирован. Белок, кодируемый этим геном, состоит из 1 432 аминокислот и в своем центральном домене имеет семь ранее описанных мотивов, характерных для суперсемейства ДНК и РНК геликаз. Присутствие последовательности DEAH и участка связывания АТФ подтверждает, что этот белок является функциональной геликазой.

Геликазный домен WRN имеет достоверную гомологию с другими геликазами - RecQ E. coli, Sgs1 S. cerevisiae, RECQL человека. При этом как С, так и N конец не обнаруживают гомологии ни с какими ранее описанными белками. Обычно геликазы работают в комплексе с другими белками и именно С и N концы отвечают за связывание с ними. При этом оказалось, что любая мутация, вне зависимости от того, затрагивает она геликазную область или нет, приводит к полной потерей белком своей функции. Первые четыре мутации, описанные при синдроме Вернера, были выявлены именно в С-конце. Эти мутации были обнаружены у 83% японских пациентов, они приводили к синтезу несколько укороченного белка с интактным геликазным доменом. После дальнейшего поиска мутаций и изучения дополнительно нескольких семей больных были обнаружены еще 5 мутаций. Две из них находились в N-конце и приводили к явно укороченному белку, сохранившему только часть N-концевого домена, а три остальные располагались в геликазной области и нарушали ее строение. Ген WRN исследован очень подробно, в нем выделены 35 экзонов размером от 68 пар оснований (14 экзон) до 768 (35 экзон), геликазная область занимает 14-21 экзоны. До сих пор остается неясным, каким образом мутации гена WRN приводят к такому сложному системному заболеванию, как синдром Вернера.

Белок WRN является не только геликазой но и 3’-5’-экзонуклеазой, он способен связываться с RPA, Ku, P53. Фосфорелирует его DNA-PK. Вероятно, он вовлечен не только в HHR, но и в NHEJ.


Понравилась статья? Добавь ее в закладку (CTRL+D) и не забудь поделиться с друзьями:  



Сейчас читают про: