Выведение (экскреция) лекарственных веществ из организма 28 страница

Недостатки:

•  малый арсенал лекарственных форм и средств (аэрозоли, газы, порошки);

•  исключено применение раздражающих средств;

•  ингалируемые препараты действуют и на окружающих людей (опасны средства для наркоза);

•  препарат сразу поступает в левые отделы сердца, и возможно кардиотоксическое действие;

•  значительные ограничения при использовании у детей млад­шего возраста.

Вливание небольшого объема водного раствора в трахею или бронхи (эндотрахеально) приводит к быстрому их всасыванию. Эффект почти такой же, как при внутривенном введении препара­та. Этот способ используют в основном при реанимации больных, когда из-за спадения вен невозможно ввести в них препарат.

Для получения местного действия используют нанесение лекар­ственного средства на кожу и слизистые оболочки. В последние годы этот путь получил распространение и для системного действия препарата —мази и пластыри с нитроглицерином для профилак­тики приступов стенокардии.

Жирные мази не применяют при остром воспалении и мокну­щих поверхностях; не используют препараты, растворимые в воде, и суспензии, так как они практически не всасываются через непо­врежденную кожу и оседают на ней после испарения жидкости и действуют охлаждающе. При остром воспалении применяют гели, эмульсии, а при мокнутии целесообразно использовать крем.

Общая фармакология

В нос лекарственные средства вводят в виде капель, реже эмуль сий и мазей.

В конъюнктивальный мешок закапывают растворы, закладывают мази, глазные пленки. Глазные капли вводят под нижнее веко после его оттягивания; больного просят смотреть вверх, далее веки смы­кают на 2—3 мин. При воспалении применяют глазные ванночки.

Электрофорез — использование гальванического тока для доставки лекарственного вещества с поверхности кожи в глубоко расположенные ткани.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И УСЛОВИЯ ВСАСЫВАНИЯ (АБСОРБЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Всасывание — поступление лекарственного вещества в кровь из места введения.

Основные механизмы всасывания: простая диффузия (пассив­ная диффузия, фильтрация), облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз.

Простая диффузия — прохождение лекарственного вещества через мембрану клеток по градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей), без затраты энергии и переносчика.

•  Пассивная диффузия — прохождение лекарственного веще­ства через мембрану клеток путем растворения в ее липидном слое; всасываются липофильные (жирорастворимые) вещества (средства для ингаляционного наркоза).

•  Фильтрация — прохождение лекарственного вещества через поры мембран; всасываются мелкие гидрофильные вещества (мочевина, вода, некоторые ионы).

Облегченная диффузия — всасывание вещества по градиенту концентрации, без затраты энергии, но с помощью переносчика; например, витамин В_]2 всасывается с помощью гастромукопротеина или внутреннего фактора Касла.

Активный транспорт — перенос вещества через биомембраны с затратой энергии с помощью транспортных систем, возможен и про­тив градиента концентрации. Всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахара, аминокислоты и др.

Пиноцитоз — инвагинация (впячивание) клеточной мембраны с образованием пузырька (вакуоли), который заполнен жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ; так всасываются жирные кислоты и жирорастворимые витамины (рис. 1).

Пиноцитоз ф

Фармакокинетика

Пассивная

диффузия

 

 

Фильтрация •----------- ► •

 у Полярная пора

>• ► • ►

 

 

Активный

транспорт

Внеклеточное      Биологическая     Внутриклеточное

пространство           мембрана                 пространство

(Л - транспортная система •® - молекулы веществ

Рис. 1. Основные механизмы всасывания лекарственных веществ (Харкевич Д.А., 2013)

Эти механизмы имеют значение не только для всасывания лекарственных средств, но и для их распределения и выделения.

Условия всасывания (абсорбция) лекарственных веществ

При энтеральном пути введения полнота и скорость всасывания лекарственных веществ зависят от многих факторов. Физико-химические свойства лекарственных средств и лекарственная форма: многие лекарственные формы для приема внутрь покрыты оболочкой, препятствующей действию на н и х ферментов слюны. Именно поэтому таблетки, как правило, не рекомендуют разжевывать. Растворы всасываются хорошо, далее по скорости всасывания идут суспензии, капсулы, простые таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, лекарственные формы с замедленным освобождением лекарственного средства.

Общая фармакология

•  Состояние ЖКТ: рН (концентрация водородных ионов) и желудке и кишечнике, активность ферментов желудочного и кишечного сока, скорость опорожнения желудка, время про­хождения лекарственного средства через кишечник, заболе­вания ЖКТ, скорость брыжеечного кровотока.

•  Метаболизм в стенке кишечника, состояние кишечной микро­флоры. Чем активнее функционируют ферментные системы, тем меньше всасываются принятые через рот вещества, и наоборот.

•  Взаимодействие с содержимым желудка и кишечника: эваку­ацию желудочного содержимого замедляет горячая, кислая, жирная, чрезмерно соленая или сладкая пища густой конси­стенции. Если препарат разрушается желудочным соком или раздражает слизистую оболочку желудка, его назначают в спе­циальных капсулах, которые растворяются только в тонком кишечнике.

При внутримышечном введении абсорбция лекарственного сред­ства зависит от его рН и растворимости в воде. Хорошо раствори­мое лекарственное средство быстро попадает в межклеточную жид­кость, а затем в кровь. Скорость всасывания зависит и от состояния кровообращения в месте инъекции. Так, лидокаин всасывается при введении в дельтовидную мышцу быстрее, чем в большую ягодич­ную мышцу. Лекарственное средство, плохо растворимое в воде, имеет слабую биодоступность при внутримышечном введении. Иногда медленное всасывание жирорастворимого лекарственного средства (ретаболил) используют для увеличения длительности его действия.

При подкожном введении быстро всасываются гидрофильные (водорастворимые) вещества, и медленно — масляные.

При ингаляционном пути введения липофильные (жирораство­римые) лекарственные вещества быстро всасываются (адреноми- метики, глюкокортикостероиды) за счет хорошего кровоснабжения дыхательных путей.

ТРАНСПОРТ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Фармакокинетика

После попадания в системный кровоток лекарственное веще­ство распределяется по различным тканям. Большинство лекар­ственных веществ распределяется неравномерно, и только незна­чительная их часть — относительно равномерно (ингаляционные средства для наркоза).

Свободному распространению лекарственного вещества пре­пятствует система мембран (барьеров), которые окружают каждый орган, каждую клетку и органеллу внутри клеток, — стенки капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, ГЭБ, плацентарный (при беременности), гематоофтальмологический барьеры.

Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мем­браны, проникают как липофильные, так и гидрофильные веще­ства; исключение — белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения через белковые фосфолипидные мем­браны не проникают; внутрь клеток они попадают лишь при уча­стии транспортных систем.

Жирорастворимые вещества хорошо проникают через клеточ­ные мембраны и быстро распределяются по всему организму, оди­наково хорошо проникая во внеклеточное пространство и внутрь клетки. Через стенку кишечника всасываются в основном липо­фильные вещества путем пассивной диффузии, незначительно активным транспортом и пиноцитозом. Некоторые водораствори­мые препараты плохо растворяются в липидах и плохо всасываются в кишечнике, поэтому их вводят парентерально. Такие препараты обнаруживают только во внеклеточном пространстве организма, но они не проникают в мозг и другие области.

Чтобы оказать влияние на ЦНС, препарат должен проникнуть через гематоэнцефалический барьер, через который легко прохо­дят липофильные молекулы, не связанные с белками, в основном простой диффузией, а некоторые вещества — активным транс­портом. Гидрофильные полярные соединения плохо проходят ГЭБ. Прохождение многих веществ через ГЭБ затруднено, так как в эндотелии капилляров отсутствуют поры, в капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз, глиальные элементы, высти­лающие наружную поверхность эндотелия, играют роль дополни­тельной липидной мембраны (рис. 2).

Лекарственные средства проникают через плацентарный барьер с материнской кровью, как и через другие липидные мембра­ны. В основном всасываются липофильные вещества: наркоти­ческие анальгетики, средства для ингаляционного наркоза и др.

Общая фармакология

Обычные капилляры (толщина стенки 0,1-0,3 мкм)

Капилляры мозга (толщина стенки 0,1-0,3 мкм)

Р-гт

Отростки астроцитов

Тесный контакт между клетками эндотелия

Митохондрии

 

 

Вещества проходят через стенку капилляров:

 

(?) Путем диффузии (липофильные соединения)

(2)  Через межклеточные щели (ширина 100 А)

(3)  Через «окна» в стенке капилляров (для прохождения больших количеств воды, например,

в почечных клубочках)

(?) Путем пиноцитоза

(?) Путем диффузии

(^) (Межклеточных щелей нет)

(«Окон» нет)

(±) (Пиноцитоз отсутствует или незначителен) (б) Путем активного транспорта

 

Рис. 2. Принципы прохождения веществ через капилляры 2 типов. Р-гт- Р-гликопротеиновый транспортер; голубая стрелка — направленность тока веществ под влиянием Р-гт (Харкевич Д.А., 2013)

Гематоофтальмологический барьер действует по аналогичному принципу.

Многие лекарственные вещества связываются с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином (сердечные гликозиды, тетраци- клины). Это приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия (экстрацеллюлярное депо). Связанное вещество теряет специфическую активность. Следовательно, лекарственный эффект зависит от величины свободной фракции. Чем меньше свободная фракция, тем медленнее наступает эффект, но лекарственное веще­ство, отщепляясь постепенно, действует длительнее. Лекарственные вещества связываются и с форменными элементами крови.

С кровью лекарственные вещества попадают в разные органы и ткани, где связываются с белками, внутриклеточными струк­турами, накапливаются в соединительной, в костной (тетрациклины), опухолевой ткани. Препараты, хорошо растворимые в липидах и плохо в воде, накапливаются в жировом депо (тиопентал натрия).

Фармакокинетика

На связывание лекарственных средств с белками влияют хрони­ческие заболевания печени и почек. Кроме того, при остром вос­палении, когда появляются гиперемия и отек, препараты хорошо проникают в очаг воспаления; при хроническом воспалении при разрастании соединительной ткани и образовании плотной кап­сулы — плохо.

Лекарственные (низкомолекулярные) вещества кровотоком распространяются в организме, достигая мест своего действия и органов выделения. Они переносятся с помощью транспортных систем крови — глобулины крови, сывороточные альбумины, эри­троциты.

ПРЕВРАЩЕНИЕ (МЕТАБОЛИЗМ, БИОТРАНСФОРМАЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Метаболизм — комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образу­ются водорастворимые вещества (метаболиты), которые выводятся из организма.

Метаболизм осуществляется в основном с участием микросо- мальных и немикросомальных ферментов печени и немикросомальных ферментов разной локализации (кишечник, другие ткани и плазмы).

Существуют 2 основных вида превращения лекарственных веществ: метаболическая трансформация и конъюгация.

Метаболическая трансформация — превращение за счет реак­ций окисления, восстановления и гидролиза при участии разных ферментов. Конъюгация — биосинтетический процесс присоедине­ния к лекарственному веществу или его метаболитам химических группировок или молекул эндогенных соединений (метилирова­ние, ацетилирование, глюкуронизация). Эти процессы могут быть изолированы или конъюгация следует за метаболической транс­формацией.

Часто в результате метаболизма вещество теряет биологическую активность. Иногда повышаются активность, токсичность, изменя­ется характер действия, одно активное соединение превращается в другое. Активность микросомальных ферментов снижается при заболеваниях печени, замедляется биотрансформация, происходит усиление и замедление их действия. Лекарственные вещества обез­вреживаются медленнее у ослабленных больных.

ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Общая фармакология

Основные пути выведения — почки (моча), печень (желчь, кал), легкие, железы внешней секреции (слюнные, потовые, желудка, кишечника). Лекарственные средства могут выводиться с грудным молоком, вызывая нежелательные эффекты у грудных детей, что имеет большое значение в педиатрии,

Основные параметры фармакокинетики, которые учитывают при применении лекарственных средств:

•  элиминация (удаление) — суммарный результат инактивации (полное устранение активности) лекарственного средства в тканях организма и их экскреции разными путями, что сни­жает содержание действующего вещества в жидкостях и тка­нях организма;

•  общий клиренс — условный объем плазмы или крови, который очищается от лекарственного вещества за единицу времени;

•  период полувыведения (полужизни, полуэлиминации) — время, необходимое для снижения концентрации веществ в плазме крови на 50%;

•  биодоступность — часть принятого внутрь препарата в актив­ной форме, которая достигает системного кровотока в неиз­мененном виде и/или в виде метаболитов.

ФАРМАКОДИНАМИКА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Основная задача фармакодинамики — выяснить, где и как дей­ствуют лекарственные средства. «Мишени» — точки приложения действия лекарственных веществ — рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены.

Фармакологический эффект — изменение, возникающее в орга­низме при действии на него лекарственного средства, например повышение или снижение артериального давления.

Локализация места действия — место взаимодействия/возник­новения фармакологического эффекта.

Механизм действия — причина и пути возникновения фарма­кологического эффекта.

Основное действие большинства лекарственных веществ осу­ществляется через взаимодействие с рецепторами организма.

Рецепторы — активные группы макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует лекарственное вещество. Рецепторы делят на специфические, которые обеспечивают проявление дей­ствия лекарственных веществ, и неспецифические, не связанные функционально со специфическими рецепторами. К ним относят белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани.

Фармакодинамика

Для характеристики связывания вещества с рецептором исполь­зуют общепринятые термины.

Аффинитет — сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию комплекса «вещество-рецептор».

Внутренняя активность — способность вещества при взаимодей­ствии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект. В зависимости от внутренней активности лекарственные вещества делят на агонисты, антагонисты и агонисты-антагонисты.

Агонисты — лекарственные вещества, обладающие аффините­том и внутренней активностью.

Антагонисты — лекарственные вещества, которые обладают аффинитетом, не дают действовать другим агонистам и не облада­ют внутренней активностью.

Агонисты-антагонисты — лекарственные вещества, которые обладают аффинитетом, не дают действовать другим агонистам, но обладают некоторой внутренней активностью. Они действуют как агонисты на один подтип рецепторов и как антагонисты — на другой.

ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Характер и сила взаимодействия лекарственного средства и молекулы-мишени проявляется фармакологическим ответом.

Действие лекарственных средств в зависимости от локализации фармакологического эффекта:

•  местное (локальное) действие;

•  системное (общее, резорбтивное — после всасывания в кровь) действие.

Системное действие: центральное — на ЦНС, периферическое — на периферические органы и системы.

В зависимости от механизма действия выделяют:

•  прямое, например адреналин вызывает сужение сосудов;

•  опосредованное (косвенное), аналептики сужают сосуды окружным путем (например, коразол); разновидность — реф­лекторное действие — изменения функции органа при воз­буждении рецепторов, нередко отдаленных от этих органов (например, стимуляция дыхательного и сосудодвигательного центров при раздражении нашатырным спиртом рецепторов слизистой полости носа).

Общая фармакология

В зависимости от прочности связи различают:

•  обратимое действие — временный фармакологический эффект с последующим восстановлением функции органа;

•  необратимое действие — полное прекращение функции органа или нарушение структуры клеток.

В зависимости от оказываемого действия на отдельные органы и системы организма раличают:

•  общеклеточное действие на все или большинство тканей, например, цианиды;

•  избирательное действие только с функционально однознач­ными рецепторами определенной локализации и отсутствие действия на другие рецепторы, например, курареподобные средства;

•  преимущественное действие на ЦНС, преимущественно на кору головного мозга, например, кофеин.

В зависимости от клинического эффекта:

•  главное (основное) действие, с помощью которого достигается терапевтический эффект;

•  побочное действие — остальные действия, кроме главного.

В зависимости от целей применения:

•  лечебное действие (этиотропное, патогенетическое, симпто­матическое);

•  профилактическое действие.

В зависимости от вида оказываемого действия:

•  терапевтический эффект проявляется в терапевтических дозах;

•  токсический эффект (в дозах, больших терапевтических).