Токсикокинетика ядов

Транспорт токсических веществ через клеточные мембраны

Поступление чужеродных веществ в организм, их распределение между органами и тканями, биотрансформация и выделение предполагают их проникновение через ряд биологических мембран, которые представляют собой подвижные структуры, образованные белково-фосфолипидными комплексами, обладающими ограниченной проницаемостью.

Выделяют 4 основных механизма прохождения веществ через мембраны: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, фильтрация.

Повреждение мембранных структур клеток является одним из патогенетических звеньев при разнообразных патологических состояниях. Многие токсические вещества действуют в первую очередь на мембранные структуры клеток.

Существуют несколько механизмов повреждения мембран. При острых отравлениях наиболее частой причиной повреждения мембран является перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и липосом, что ведет к увеличению проницаемости мембран для ионов. Следствием этого могут осмотические эффекты и разрывы мембран с выходом ферментов, в частности цитохрома С. Дальнейшее окисление липидов ведет к полному разрушению мембран и гибели клеток.

Общие принципы распределения ядов в организме

Распределение токсического вещества в организме происходит с током крови, куда оно обычно поступает независимо от пути проникновения в организм. Различные токсические вещества и их метаболиты транспортируются кровью в разных формах:

· в связи с белками плазмы, преимущественно с альбуминами;

· в эритроцитах (90% мышьяка и свинца циркулируют в эритроцитах);

· в растворенной форме (в жидкой части крови).

Одним из основных токсикологических показателей является объем распределения, т.е. характеристика пространства, в котором распределяется данное токсическое вещество.

Объем распределения зависит от водорастворимости, жирорастворимости и способности к диссоциации. Знание объема распределения позволяет сопоставить скорость выведения яда из организма со скоростью снижения его концентрации в плазме и решить вопрос, поступают ли новые порции яда в организм из ЖКТ.

Биотрансформация ядов

Биотрансформация ядов идет по 2 основным направлениям: метаболические реакции разложения (окисление, восстановление, гидролиз) и реакции конъюгации (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами). Смысл этих реакций – образование нетоксичных гидрофильных соединений, которые гораздо легче могут выводиться из организма экскреторными органами.

В метаболизме чужеродных ядов основное значение придается печеночным клеткам, обладающим высокой ферментной активностью. Главная ферментная реакция детоксикации в печени – окисление ксенобиотиков на цитохроме Р-450.

Иногда химические реакции в тканях приводят к тому, что нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Такие метаболические процессы называются «летальным синтезом». Яркий пример такого рода превращения ― метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления: формальдегидом и муравьиной кислотой. Тяжесть отравления этиленгликолем прямо пропорциональна степени его окисления до щавелевой кислоты. Таким образом, процессы превращения чужеродных соединений в организме нельзя считать только «детоксикацией». Во многих случаях организм сам синтезирует яд, и лишь блокада подобного «летального» метаболического превращения может предотвратить химическую травму.

Элиминация ядов из организма

Пути и способы выведения чужеродных соединений из организма различны. По практическому значению они располагаются следующим образом: почки → кишечник → легкие → кожа.

Выделение токсических веществ через почки происходит с помощью фильтрации и активного транспорта (секреции).

Удалению через кишечник подвергаются вещества, не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении, выделенные из печени с желчью и поступившие в кишечник через его стенку.

Большинство летучих неэлектролитов выделяется из организма в основном в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом либо в виде воды и углекислого газа, образующихся в процессе биотрансформации в организме.

Через кожу, потовые железы выделяются многие токсические вещества-неэлектролиты (этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды), но общее количество удаляемого таким образом токсического вещества невелико и не играет существенной роли в его тотальном клиренсе.

Важным параметром является период полуэлиминации (t_1/2) — это время, за которое концентрация токсического вещества в плазме крови уменьшается на 50%.

Токсикокинетические особенности пероральных отравлений

Наиболее часто токсические вещества поступают в организм перорально. На всасывание веществ в ЖКТ влияют:

1. Кислотность (рН) ― в желудке лучше всасываются кислоты, а в кишечнике ― основания.

2. Наличие и характер пищи – токсические вещества в желудке могут сорбироваться пищевыми массами, разбавляться ими, в результате чего контакт ядов со слизистой оболочкой будет затруднен.

3. Перистальтика – при замедлении перистальтики увеличивается время контакта со всасывательной поверхностью.

4. Интенсивность кровообращения в слизистых ЖКТ – резкое замедление местного кровотока и депонирование венозной крови в области кишечника при экзотоксическом шоке приводит к уравниванию локальных концентраций ядов в крови и содержимом кишечника, что усиливает местный токсический эффект.

Таким образом, задержка токсических веществ в ЖКТ при пероральных отравлениях, которая зависит от физико-химических особенностей яда и функционального состояния желудка и кишечника, требует тщательного очищения ЖКТ.

Токсикокинетические особенности ингаляционных отравлений

Всасывание ядовитых соединений через дыхательную систему обеспечивает наиболее быстрое их поступление в организм. Это объясняется очень большой поверхностью всасывания в легочных альвеолах, малой толщиной альвеолярных мембран, интенсивным током крови по легочным капиллярам и отсутствием задержки ядов.

На всасывание веществ из легких влияют:

1. Физико-химические свойства ядов.

2. Физиологическое состояние организма (интенсивность дыхания и кровообращения).

3. Коэффициент растворимости ядовитого вещества в воде – чем больше коэффициент, тем больше вещества из воздуха поступает в кровь.

4. Размер вдыхаемых частиц – чем больше размер частиц, тем больше они оседают в верхних дыхательных путях и удаляются с мокротой.

Токсикокинетические особенности перкутанных отравлений

Проникновение токсических веществ через кожу наблюдается преимущественно в производственных условиях и идет 3 путями: через эпидермис, волосяные фолликулы и выводные протоки сальных желез.

Через эпидермис диффундируют жирорастворимые вещества. Следует учитывать, что соли некоторых металлов, соединяясь с жирными кислотами и кожным салом, могут превращаться в жирорастворимые соединения и проникать через барьерный слой эпидермиса.

Механические повреждения кожи, термические и химические ожоги способствуют проникновению токсических веществ в организм.