Прогноз

Прогноз зависит от причины заболевания и сте­пени вовлечения почек. 90% больных с реактив­ным (вторичным) амилоидозом погибают в тече­ние двух лет с момента установления диагноза, обычно вследствие токсемии, обусловленной хро­нической инфекцией. У небольшой части больных, проживших достаточно долго, причиной смерти являются вторично-сморщенные амилоидные поч­ки. Эти больные никогда не умирают от печёноч­ной недостаточности.

Продолжительность жизни в группе из 474 боль­ных с AL-амилоидозом составила в среднем 13 мес. Пять лет и более прожили 7%, и только у 1 % боль­ных продолжительность жизни была 10 лет [10]. При наличии застойной сердечной недостаточно­сти выживаемость была хуже.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение амилоидоза подразумевает лечение выз­вавшего его заболевания. Так, в случае излечения туберкулёза амилоидоз может регрессировать. Кли­ническое улучшение при ревматоидном артрите может сопровождаться исчезновением клиничес­ких признаков амилоидоза. Специфического ле­чения не существует.

Во всех случаях семейной средиземноморской лихорадки профилактическое назначение колхи­цина предотвращает развитие амилоидоза [16].

На AL-амилоид можно воздействовать мелфаланом и преднизолоном, которые уменьшают син­тез белков-предшественников [11].

Методом, позволяющим добиться излечения боль­ных с семейной амилоидной нейропатией, является трансплантация печени. Заболевание характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной нейропатией и различной степенью поражения серд­ца, почек и других органов. В большинстве случаев заболевание обусловлено точечными мутациями ге­нов, кодирующих плазменный транстиретин, син­тезируемый печенью. После трансплантации пече­ни аномальные транстиретины исчезают из плазмы и заболевание подвергается частичному обратному развитию. Симптомы вегетативной невропатии в большей степени подвергаются обратному развитию, чем периферической невропатии [14, 15].

Недостаточность a₁-антитрипсина [18]

a₁-Антитрипсин синтезируется в печени в ше­роховатой эндоплазматической сети. Он составля­ет 80—90% всех а,-глобулинов сыворотки, a₁-Ан­титрипсин ингибирует трипсин и другие протеа­зы. Его недостаточность приводит к повышению активности этих ферментов, особенно эластазы нейтрофилов. Главной мишенью ферментов слу­жат лёгкие, в которых они повреждают альвеолы, что ведёт к развитию эмфиземы.

Ген, кодирующий a₁-антитрипсин, локализован на хромосоме 14. В этом локусе существует около 75 различных аллелей, которые можно выделить методом изоэлектрического фокусирования или электрофореза в агарозе в кислой среде либо ме­тодом полимеразной цепной реакции. В норме встречается аллель М. Аллели Z и S — наиболее часто встречающиеся патологические аллели, пред­располагающие к возникновению заболевания. От каждого родителя наследуется по одному гену. Ре­зультатом их сочетания являются нормальный, про­межуточный, низкий или нулевой уровень сыво­роточного а,-антитрипсина. При генетическом ва­рианте PiMM (ингибитор протеаз) активность сывороточного а,-антитрипсина нормальная и со­ставляет 20—53 мкмоль/л. При варианте PiZZ она снижена до 2,5—7 мкмоль/л, а при Рi00 не выяв­ляется. В обоих последних случаях повышается риск развития эмфиземы. При генетических вари­антах PiSS и PiMZ активность а,-антитрипсина со­ставляет 50—60% от нормальной; риск развития за­болевания лёгких при этом не повышен. При ва­рианте PiSZ активность a₁-антитрипсина снижена до 8—19 мкмоль/л, что сопровождается умеренным риском развития эмфиземы.

Возможны несколько механизмов, посредством которых мутация гена приводит к недостаточнос­ти циркулирующего а,-антитрипсина. Однако за­болевание печени развивается лишь в случае му­тации, при которой а,-антитрипсин накапливает­ся в гепатоцитах. Классическим примером может служить вариант PiZZ, однако аналогичная карти­на возможна при М_malton и М_duarte.

ПАТОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ [18]

Только фенотип PiZZ достоверно связан с забо­леванием печени. Оно не обусловлено низкой ак­тивностью циркулирующего a₁-антитрипсина, по­ступающего в печень, поскольку при других фено­типах с низкой активностью циркулирующего a₁-антитрипсина повреждение печени не развива­ется. По-видимому, поражение печени обусловле­но внутрипеченочным накоплением a₁-антитрип­сина. Исследования молекулярной структуры

Рис. 23-16. Предполагаемый механизм полимеризации ZZ-a₁-антитрипсина.

показали, что при ZZ-мутации происходит поли­меризация белковых единиц. В норме активная пет­ля (рис. 23-16) заходит между b-завитками так на­зываемой А-складки белка и он взаимодействует с эластазой и другими ферментами. В случае мутан­тного ZZ-белка проникновение петли с активным центром невозможно. Она остаётся снаружи и по­этому приобретает способность включаться в А-складку соседней ZZ-молекулы [14]. Из-за поли­меризации большая часть a₁-антитрипсина оста­ётся в гепатоците.

Предполагают, что поражение печени обуслов­лено накоплением белка, однако механизм оконча­тельно не выяснен. Полимеризация ZZ-белка про­исходит спонтанно или под влиянием провоциру­ющих факторов, например при повышении температуры. Однако мутация a₁-антитрипсина — не единственная причина его накопления. В клет­ках, полученных от больного с недостаточностью а, -антитрипсина и поражением печени, было вы­явлено также угнетение разрушения ZZ-белка в эн­доплазматической сети [18]. Таким образом, вари­ант клинического течения зависит не только от ано­мального белка, вырабатываемого у больных с PiZZ, но также и от других клеточных механизмов, пока ещё мало изученных. Трансгенные мыши с челове­ческим ZZ-типом белка — адекватный объект для изучения патогенеза этого заболевания [2].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Недостаточность a₁-антитрипсина сопровожда­ется широким спектром клинических проявлений. Число больных с распознанным печёночным или лёгочным поражением значительно меньше того, которое можно было бы ожидать, учитывая часто­ту встречаемости гена. Клинические проявления поражения печени разнообразны: от печёночной недостаточности и необходимости трансплантации в детском возрасте до исчезновения признаков за­болевания печени к 18 годам — наиболее частого исхода заболевания [17]. Объяснением этому мо­жет служить влияние факторов окружающей сре­ды и ещё неизвестных генетических факторов.

Наиболее частым проявлением недостаточности a₁-антитрипсина является эмфизема, однако её клинические признаки наблюдаются только через десятки лет от начала заболевания [6, 17]. Суще­ствует пороговый уровень активности a₁-антитрип­сина, ниже которого риск заболевания увеличива­ется. Курение ускоряет развитие эмфиземы лёгких и уменьшает продолжительность жизни больных. Симптомы a₁-антитрипсинзависимой эмфиземы лёгких обычно не появляются до третьего десяти­летия жизни. Однако частота и тяжесть заболева­ния могут значительно варьировать; у некоторых курильщиков заболевание протекает бессимптомно либо симптомы его развиваются в седьмом или восьмом десятилетии жизни. Продолжительность жизни больных с недостаточностью а,-антитрип­сина по сравнению с показателем в популяции снижена на 10—15 лет [6].

У большинства больных с вариантом PiZZ на определённом этапе жизни развивается заболева­ние печени. В первый год жизни активность АлАТ в сыворотке повышена у 75% детей [17]. В первые месяцы жизни у ряда больных развивается тяжё­лая паренхиматозная желтуха, которая может при­вести к смерти или потребовать трансплантации печени. Однако большинство больных выздорав­ливают. Из 127 шведских детей, у которых при скрининговом обследовании выявлен PiZZ, у 22 заболевание печени клинически проявилось в груд­ном возрасте (неонатальный холестаз или гепатос­пленомегалия). От цирроза в раннем возрасте по­гибли 2 больных; у 2 больных, умерших от других причин, при гистологическом исследовании выявлен цирроз или фиброз. Это согласуется с рас­чётными данными, согласно которым трансплан­тация печени требуется 3% детей с недостаточнос­тью a₁-антитрипсина [16]. Динамическое наблю­дение за остальными детьми до 18-летнего возраста показало, что состояние их было удовлетворитель­ным. Нарушение показателей функции печени было выявлено только у 2 из них [17].

Цирроз может оставаться компенсированным на протяжении многих лет, но может и неуклонно про­грессировать, приводя к смерти в детском возрасте в 25% случаев |1|. Частота поражения печени к 50-летнему возрасту составляет около 15%, среди муж­чин она выше [4|. Первыми признаками заболева­ния могут быть портальная гипертензия или асцит.

В гепатологической клинике для взрослых сре­ди 469 больных хроническими заболеваниями пе­чени было выявлено только 5 гомозигот с недо­статочностью a₁-антитрипсина (фенотип ZZ), и у всех 5 в анамнезе была неонатальная желтуха [9|.

У одного и того же больного с недостаточнос­тью a₁-антитрипсина лёгкие и печень редко быва­ют поражены одновременно [10].

Заболевание, особенно у мужчин, может ослож­ниться развитием ГЦК |8].

У больных с наследственным гемохроматозом чаще выявляют ген a₁-антитрипсина, однако при­чина этой взаимосвязи не выяснена [7].

Гетерозиготы (MZ) чаще встречаются среди боль­ных с криптогенным циррозом и хроническим ге­патитом |3]. Значение этого факта неизвестно. У гетерозигот по недостаточности a₁-антитрипсина, страдающих циррозом печени, возможно развитие ГЦК, однако скорее всего это связано с другими факторами, такими как вирусный гепатит С или алкоголизм, чем непосредственно с недостаточно­стью a₁-антитрипсина [15].

Причиной поражения печени может быть также частичная недостаточность другого ингибитора протеаз — a₁-антихимотрипсина [13].

ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕЧЕНИ

Заболевание при остром начале напоминает нео­натальный гепатит, с тем лишь отличием, что не оп­ределяются гигантские клетки. Через 12 нед в пери­портальных гепатоцитах обнаруживаются резистент­ные к действию диастазы и окрашивающиеся отчётливо в ШИК-реакции внутриклеточные глобулы (рис. 23-17), которые также специфически окра­шиваются в реакции с a₁-антитрипсиниммунопероксидазой. В печени повышено содержание меди.

При электронной микроскопии в расширенной шероховатой эндоплазматической сети видны скоп­ления белка, флюоресцирующие при обработке антителами против a₁-антитрипсина.

Рис. 23-17. Недостаточность a₁-антитрипсина. В биопта­те печени после обработки диастазой в ШИК-реакции выявляются ярко-красные депозиты в перипортальных гепатоцитах. См. также цветную иллюстрацию на с. 784.