Амилоидоз печени

Амилоидоз представляет собой инфильтрацию органов восковидной субстанцией, которая при окрашивании напоминает крахмал, откуда и про­исходит её название [17].

Общим для всех видов амилоидоза является вне­клеточное отложение труднорастворимых фибрил­лярных белков с характерными тинкториальными свойствами. При всех видах амилоидоза выра­батывается чрезмерное количество белка, который может принимать фибриллярную форму [16]. Ами­лоид откладывается совместно с гликопротеином, состоящим из глобулярных субъединиц. Возмож­но образование по крайней мере 12 различных белков.

Амилоидоз можно классифицировать по типам откладывающихся белков (табл. 23-5). В большин­стве случаев определяются типы AL и АА. Другие амилоидные белки выявляются при наследствен­ном, почечном и сердечном типах амилоидоза, а также при амилоидозе, связанном с хроническим диализом.

Таблица 23-5. Классификация амилоидоза

Тип Фибриллы	Синдром
АА Сывороточный амилоид А	Реактивный (вторичный) амилоидоз: приобретённый (напри­мер, при ревматоидном артрите) наследственный (семей­ная средиземноморская лихорадка)
AL Моноклональные: иммуноглобулин лёгкие цепи	Первичный амилоидоз: связанный с миелом­ной болезнью без ассоциаций
ATTR Транстиретин	Семейная амилоидная полиневропатия

Другие типы: Аb2М (диализ при почечной недостаточности), Аb (болезнь Альцгеймера), А1АРР (диабет/инсулинома).

В случае АА-амилоидоза, также называемого вто­ричным, антигенная структура и строение амилои­да сходны с таковыми белка острой фазы. АА-амилоидоз осложняет течение хронических воспалитель­ных заболеваний, как приобретённых (например, ревматоидный артрит), так и наследственных (на­пример, семейная средиземноморская лихорадка).

В период ответа острой фазы активированные макрофаги выделяют интерлейкин-1. Это приво­дит к снижению синтеза альбумина печенью и выработке белков острой фазы, в том числе сыво­роточного предшественника амилоида типа A (SAA) [3]. Сохранение высокого уровня SAA предраспо­лагает к развитию АА-амилоидоза, однако даже при очень высоких уровнях SAA заболевание развива­ется не во всех случаях. Развитию амилоидоза спо­собствуют недостаточное разрушение амилоида, низкий уровень альбумина в сыворотке, актива­ция макрофагальных протеолитических ферментов и наследственная предрасположенность [2].

В случае AL-амилоидоза, который называют так­же первичным, амилоидный белок состоит из лёг­ких цепей иммуноглобулинов типа каппа и ламбда [10]. Классическая картина AL-амилоидоза раз­вивается при миеломной болезни.

Амилоидные фибриллы могут растворяться. Этот факт подчёркивает большое значение активного выявления хронических предрасполагающих забо­леваний у больных амилоидозом.

Печень поражается во всех случаях. Распределе­ние отложений амилоида (синусоидальное или пор­тальное) не имеет диагностического значения. Си­нусоидальное (паренхиматозное или в пространствах Диссе) распределение более характерно для AL-ами­лоидоза, хотя не исключает типа АА. Для точного определения типа амилоида следует использовать современные гистохимические методы. АА- и AL-амилоид могут откладываться под эпителием круп­ных внутрипеченочных жёлчных протоков.

Глобулярный амилоид. Глобулярный амилоид представляет собой эозинофильные глобулы диа­метром 5—40 мкм, откладывающиеся в простран­стве Диссе; их скопления видны внутри порталь­ных трактов. Специфичных клинических и лабо­раторных особенностей, отличающих глобулярный амилоидоз от классического амилоидоза печени, не существует. Однако он не развивается при ми­еломной болезни [9]. Глобулярный амилоидоз обычно сочетается с классическим системным АА-амилоидозом.

КЛИНИЧЕСКИЕ ТИПЫ АМИЛОИДОЗА

Реактивный амилоидоз — приобретённый, вторич­ный (АА). Приобретённый реактивный амилоидоз является наиболее распространённой формой с вовлечением селезёнки, почек, печени и надпо­чечников (в порядке убывания частоты). Он со­провождает такие хронические заболевания, как туберкулёз, гнойные заболевания лёгких и плев­ры, длительно существующий ревматоидный арт­рит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, лепра, некоторые опухоли и лимфограну­лематоз. Поражённые органы имеют воскоподобную консистенцию и приобретают при добавле­нии раствора йода яркий красно-коричневый цвет.

Семейная средиземноморская лихорадка (АА) — заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессив­ному типу, которое отличается острыми присту­пами лихорадки с развитием асептического пери­тонита, плеврита или синовита. Амилоид относится к типу АА; патогенез заболевания неизвестен. Бо­лезнь поражает главным образом евреев неашкенази, армян, турок и арабов Среднего Востока. Ген картирован на хромосоме 16 [13]. Поражение пе­чени ограничивается лишь артериолами, синусои­ды не вовлекаются. В основном поражаются клу­бочки почек, селезёнка и альвеолы лёгких. Почеч­ная недостаточность может привести к смерти.

Первичный системный амилоидоз — атипичный (AL) встречается редко и развивается без предше­ствующего заболевания. Изредка в процесс вовле­кается печень; в стенках мелких артериол порталь­ных трактов обнаруживают депозиты, которые сла­бо окрашиваются конго красным. Выявляются также депозиты в паренхиме.

Амилоидоз, осложняющий миеломную болезнь (AL), развивается приблизительно у 15% больных. Рас­пределение депозитов обычно носит атипичный (первичный) характер.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Амилоидоз можно заподозрить при выявлении у больного с предрасполагающим к амилоидозу за­болеванием увеличенной гладкой безболезненной печени, однако в отдельных случаях гепатомега­лии может и не быть. Возможно увеличение селе­зёнки в результате инфильтрации амилоидом. Печёночно-клеточная недостаточность развивается редко. Редко наблюдается также портальная ги­пертензия, которая относится к синусоидальному типу и свидетельствует о неблагоприятном про­гнозе [1]. Желтуха развивается приблизительно в 15% случаев. Биохимические показатели обычно нормальные, за исключением небольшого повы­шения активности ЩФ.

Изредка каппа- и ламбда-АL-амилоидоз может осложняться тяжёлым внутрипеченочным холес­тазом [12]. Вероятно, это происходит за счёт ин­тенсивного отложения амилоида, нарушающего отток жёлчи в канальцы и мелкие жёлчные прото­ки. Прогноз при холестазе крайне неблагоприя­тен. Поражение печени, связанное с отложением лёгких цепей иммуноглобулинов, также может ос­ложняться амилоидозом AL-типа и сопровождать­ся тяжёлым холестазом [4].

Возможно развитие нефротического синдрома, альбуминурии или прогрессирующей почечной не­достаточности. Описан случай АА-амилоидоза, со­четающегося с гепатоцеллюлярной аденомой, ко­торая сопровождалась нефротическим синдромом. После удаления аденомы проявления нефротичес­кого синдрома уменьшились [5]. Имеется сообще­ние о массивном спонтанном печёночном кровоте­чении у больного с крайне редким наследственным амилоидозом, связанным с дефектом лизосом [6].

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Приблизительно у 90% больных, страдающих амилоидозом AL-типа, при иммуноэлектрофорезе в сыворотке выявляют моноклональный белок [10].

При подозрении на миеломную болезнь прово­дят аспирацию и биопсию костного мозга. В полу­ченном материале амилоид при специальной ок­раске выявляется в 50% случаев [10].

Аспирационная биопсия подкожной жировой клет­чатки живота безопасна и позволяет диагности­ровать амилоидоз в 50—80 % случаев [10].

Биопсия прямой кишки также безопасна, однако позволяет выявить амилоид лишь в 50—75% случа­ев в зависимости от опыта врача, проводящего процедуру [10, 16].

Наиболее информативна аспирационная биопсия печени, которая, однако, является более инвазив­ным методом. Как у больных с АА-типом, так и у больных с AL-типом амилоидоза гистологическое исследование печени подтверждает диагноз при­близительно в 95% случаев [10, 16]. Амилоидоз печени носит диффузный характер, и вероятность ошибки, связанной с получением материала, край­не мала. Процедура считается опасной, однако эту опасность переоценивают.

Гистологически амилоид представлен гомоген­ным, аморфным, эозинофильным материалом (рис. 23-14). Он окрашивается конго красным и ме­тиловым фиолетовым (рис. 23-15), при окраске йо­дом приобретает красно-коричневый цвет. Во всех случаях окрашивание нестойкое и сохраняется лишь несколько недель. При поляризационной микро­скопии окрашенных конго красным препаратов амилоид выявляют в виде зелёных фибрилл с двой­ным лучепреломлением [8]. Амилоид можно обна­ружить и при флюоресцентной микроскопии.

Амилоид откладывается между столбиками пе­чёночных клеток и стенкой синусоидов в простран­стве Диссе. Печёночные клетки не вовлекаются в процесс, однако подвергаются различной степени

Рис. 23-14. Амилоид, располагающийся в стенке синусои­да, особенно в перипортальных зонах. Печёночные балки сдавлены. В — центральные печёночные вены; П — пор­тальные тракты. Окраска кармином по методу Беста, х70.

Рис. 23-15. Амилоид в виде аморфных отложений тёмного цвета, расположенных между печёночными клетками и си­нусоидами. Окраска метиловым фиолетовым, х40. См. так­же цветную иллюстрацию на с. 784.

компрессии. В наибольшей степени инфильтри­рованы промежуточная и портальная зоны.

Иногда при первичном AL-амилоидозе или при амилоидозе, осложняющем миеломную болезнь, амилоид определяется только в стенках печёноч­ных артериол портальных трактов, вокруг интер­лобулярных артерий, а также лежащим свободно в виде глыбок.

При электронной микроскопии выявляют нераз­ветвлённые фибриллы длиной 10 нм.

Поражение почек можно выявить при их чрес­кожной биопсии.

Сканирование. Множественные дефекты накоп­ления могут напоминать метастазы.

Недавно для визуализации амилоидной ткани был разработан метод с использованием меченого Р-компонента сывороточного амилоида (SAP) [7]. Этот белок в норме циркулирует в плазме, синте­зируется гепатоцитами и входит в состав всех ти­пов амилоида. Меченый SAP можно использовать для визуализации амилоида или исследования кли­ренса метаболитов. Визуализация даёт полную кар­тину распределения амилоида в организме чело­века и позволяет оценить его количественно. Для суждения об эффективности лечения сканирова­ние можно производить в динамике. Однако в на­стоящее время из-за малой доступности метод при­меняется только в специализированных центрах.