Изменения функции щитовидной железы при заболеваниях печени

В большинстве случаев при заболеваниях печени наблюдается эутиреоидное состояние, хотя резуль­таты стандартных функциональных проб могут вво­дить в заблуждение [5]. Поглощение радиоактив­ного йода может быть патологически снижено. Уро­вень общего Т4 в сыворотке повышается или снижается в соответствии с изменением уровня бел­ка, связывающего тиреоидный гормон. Индекс сво­бодного тироксина обычно нормальный.

При алкогольной болезни печени повышенные уровни сывороточного тиреотропного гормона и свободного Т4 сочетаются с нормальным или низ­ким содержанием Т3 [7]. Превращение Т4 в Т3 снижено. В ответ на относительную недостаточ­ность Т3 развивается компенсаторное усиление продукции тиреотропного гормона. Снижение уровня общего и свободного Т3 соответствует сте­пени повреждения печени. Уровень rТ3 повышен.

При первичном билиарном циррозе и хроническом гепатите уровень тироксинсвязывающего глобу­лина повышен и может служить маркёром актив­ности воспалительного процесса [8]. Хотя средний уровень общего Т4 и Т3 должен быть повышен, концентрация свободных гормонов снижена, воз­можно из-за угнетения функции щитовидной же­лезы, обусловленного тиреоидитом, который час­то наблюдается у этих больных [1].

Печень и надпочечники

При недиагностированной болезни Аддисона возможно умеренное повышение активности сы­вороточных трансаминаз [1], возвращающееся к норме после лечения кортикостероидами. Меха­низм этих изменений неизвестен.

Печень и гормон роста

Печень и почки разрушают гормон роста. Ба­зальная и стимулированная концентрации гормо­на роста у больных циррозом повышены и корре­лируют со степенью нарушения функции печени [2]. Это повышение может способствовать разви­тию инсулинорезистентности и снижению толе­рантности к глюкозе при циррозе печени [5]. Не­смотря на постоянно повышенный уровень гор­мона роста, акромегалия не развивается.

При циррозе печени в сыворотке снижено со­держание инсулиноподобного фактора роста I (ИПФР I), который опосредует эффекты гормона роста и продукция которого в печени стимулиру­ется этим гормоном [1]. Уровни основных связы­вающих белков в сыворотке также снижены, что может влиять на биодоступность ИПФР I. В ре­зультате применения рекомбинантного гормона роста при алкогольном циррозе печени уровень ИПФР I повышается, однако, по-видимому, это не приводит к клиническому или биохимическо­му улучшению [3].

При акромегалии печень наряду с другими внут­ренними органами увеличивается. Висцеральный кровоток не изменяется, так что перфузия едини­цы массы печени должна уменьшаться [4].

Печёночные порфирии

Причиной порфирии является дефект в синте­зе гема (рис. 23-18). Накопление в результате этого порфиринов обусловливает клинические прояв­ления заболевания. Кроме того, недостаточное ко­личество гема приводит к увеличению выработки d-аминолевулиновой кислоты (d-АЛК) и порфо­билиногена (ПБГ), поскольку утрачивается отри­цательная обратная связь, влияющая на актив­ность d-АЛК-синтетазы. Накопление ранних пред­шественников (d-АЛК и ПБГ) обусловливает острые неврологические нарушения (табл. 23-6), включающие боли в животе, периферическую невропатию, вегетативную дисфункцию и психоз. Накопление субстратов на более поздних стадиях проявляется кожными изменениями, особенно фотосенсибилизацией. Некоторые типы порфи­рии сопровождаются как неврологическими, так и кожными проявлениями.

Большая часть порфирий наследуется по ауто­сомно-доминантному типу [7], однако отмечается низкая пенетрантность. У большинства носителей гена порфирия протекает латентно и не проявля­ется клинически. Обострения могут быть спрово­цированы лекарственными препаратами, гормо­нальными факторами и эндогенными изменения­ми обмена веществ.

Гем, продукт этого метаболического пути, явля­ется важным компонентом гемоглобина, миогло­бина и гемзависимых ферментов, например оксидазной системы цитохрома Р450. Поэтому синтез протопорфирина наиболее активно протекает в гепатоцитах и в эритроцитах. Исходя из этого, порфирии делят на печёночные и эритропоэтичес­кие (см. табл. 23-6).

Рис. 23-18. Порфирии и биосинтез порфиринов. Цифры указывают уровень дефекта фермента, обусловливающего:

1) острую интермиттирующую порфирию; 2) врождённую эритропоэтическую порфирию; 3) позднюю кожную пор­фирию и гепатоэритропоэтическую порфирию; 4) наслед­ственную копропорфирию; 5) вариегатную порфирию; 6) эритропоэтическую протопорфирию.

Таблица 23-6. Классификация порфирий

Острая: нейропорфирия нейрокожная порфирия	Острая перемежающаяся порфирия Наследственная копропорфирия Вариегатная порфирия
Неострая (кожная) порфирия	Поздняя кожная порфирия Эритропоэтическая протопорфирия Врождённая эритропоэтическая пор­фирия

Печёночные формы приведены курсивом, эритропоэтичес­кие — прямым шрифтом.

Острые печёночные порфирии включают ост­рую перемежающуюся порфирию, наследственную копропорфирию и вариегатную порфирию. Всем им свойственны обострения с нейропсихической симп­томатикой, рвотой, абдоминальными коликами, запорами и периферической невропатией. Обостре­ния возникают под воздействием множества ле­карств, индуцирующих ферменты, включая бар­битураты, сульфаниламиды, эстрогены, перораль­ные контрацептивы, гризеофульвин, хлорохин и, возможно, алкоголь.

Важная индуцирующая роль в развитии обостре­ний во время беременности и в предменструальном периоде принадлежит женским половым гормонам.

Во время обострения с мочой экскретируется большое количество неокрашенных предшествен­ников порфирина — ПБГ и d-АЛК. Обострения указанных трёх видов порфирий лечат введением глюкозы; эффективно введение гематина, кото­рый подавляет активность печёночной d-АЛК-синтетазы [2].

Может использоваться аргинат гема, который подавляет чрезмерную продукцию предшественни­ков гема и улучшает процессы окисления в пече­ни [11]. При острой порфирии отмечен эффект циметидина [13].

Четвертый тип печёночной порфирии — поздняя кожная порфирия, возможно, является наслед­ственным и может быть связан с поражением ге­патоцитов; при этом барбитураты не вызывают обострения, острые неврологические проявления не наблюдаются.

К эритропоэтическим порфириям относят врож­дённую эритропоэтическую порфирию (аутосом­но-рецессивное наследование) и эритропоэтичес­кую порфирию (доминантное наследование).

ОСТРАЯ ПЕРЕМЕЖАЮЩАЯСЯ ПОРФИРИЯ [28]

В основе заболевания лежит недостаточность печёночной деаминазы ПБГ. Диагноз можно по­ставить, выявив недостаточность этого фермента в эритроцитах. Поскольку ингибирующее действие гема по механизму отрицательной обратной связи отсутствует, вторично индуцируется фермент d-АЛК-синтетаза. Происходит избыточный синтез d-АЛК и ПБГ. Клинически заболевание протекает как острая порфирия.

Фотосенсибилизации не наблюдается. Моча при стоянии темнеет, в ней выявляется уробилиноген, незначительно повышенный уровень d-АЛК и ПБГ. При латентном течении обострения развиваются под воздействием различных лекарств и в поздние сроки беременности.

Для больных с установленным диагнозом, кото­рым предстоят большие хирургические вмешатель­ства, для общей анестезии можно подобрать безо­пасные препараты; проводить анестезию у больных с нераспознанной порфирией опасно [6].

ГЦК в отдалённые сроки заболевания развива­ется в 8% случаев [14].

НАСЛЕДСТВЕННАЯ КОПРОПОРФИРИЯ

Для наследственной копропорфирии характер­на недостаточность копропорфириногеноксидазы. Обострения могут проявляться неврологическими и кожными симптомами, напоминающими про­явления поздней кожной порфирии. Активность d-АЛК-синтетазы в печени повышена. Количество копропорфирина в кале и моче увеличено, соот­ветственно повышен уровень протопорфирина.

ВАРИЕГАТНАЯ ПОРФИРИЯ

В основе вариегатной порфирии лежит недоста­точность протопорфириногеноксидазы. В печени повышено содержание d-АЛК-синтетазы. Заболе­вание часто встречается в Южной Африке и Но­вой Англии [21]. Клинические проявления напо­минают как острую кожную порфирию, так и на­следственную копропорфирию. В межприступном периоде в кале может быть повышено содержание протопорфирина и порфирина. При бессимптом­ном течении диагностическое значение имеет оп­ределение порфирина в жёлчи [17].

ПОЗДНЯЯ КОЖНАЯ ПОРФИРИЯ

Поздняя кожная порфирия — наиболее распро­странённый тип порфирии, который обычно про­текает латентно.

Активность уропорфириногендекарбоксилазы снижена. Описаны 2 формы: семейная, с точеч­ными мутациями гена уропорфириногендекарбок­силазы и спорадическая, при которой дефект это­го фермента выявляется только в печени, что обус­ловлено скорее активностью ингибитора, чем мутацией [9]. Повышенная чувствительность к ле­карствам, например к барбитуратам, отсутствует. Воздействие алкоголя и эстрогенов может спрово­цировать обострение. Необходимым условием кли­нического проявления заболевания, по-видимому, является наличие сидероза печени [26].

Поздняя кожная порфирия клинически характе­ризуется фотосенсибилизацией кожи, образованием пузырей и рубцов, гиперпигментацией и гипертри­хозом. Обострения с неврологической симптомати­кой и болями в животе отсутствуют. Как правило, имеются признаки нарушения функции печени. В моче повышено содержание уропорфирина.

При биопсии печени обнаруживается картина подострого гепатита или цирроза. Наличие избыт­ка железа не имеет адекватного объяснения и, воз­можно, связано с сопутствующим HLA-зависимым гемохроматозом [1]. Уропорфирин выявля­ют при ультрафиолетовом облучении по красной флюоресценции.

При поздней кожной порфирии обнаружена высокая частота вирусного гепатита С, хотя она значительно варьирует (8—80%) в разных странах [8, 27]. При поздней кожной порфирии HCV мо­жет способствовать поражению печени.

Частота развития ГЦК повышена [25].

Обострения сопровождаются ухудшением функ­ции печени; при этом порфирины, которые в нор­ме выделяются в жёлчь, могут выводиться почка­ми. При отсутствии поражения печени порфири­ны экскретируются в жёлчь, при поражении печени они задерживаются в крови. Порфирин может быть гепатотоксичным.

Кровопускания оказывают положительное дей­ствие, что, возможно, связано с удалением избыт­ка железа.

ЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ ПРОТОПОРФИРИЯ [22]

При эритропоэтической протопорфирии имеет­ся дефект феррохелатазы. Наследование происхо­дит по доминантному типу. В тканях и в моче по­вышено содержание протопорфирина.

Характерна фотосенсибилизация кожи.

В биоптатах печени, исследованных методом флюоресцентной микроскопии или фазовой мик­роскопии, определяются фокальные депозиты пиг­мента, содержащего кристаллы протопорфирина. При электронной микроскопии, несмотря на нор­мальные данные световой микроскопии, выявля­ют повреждения ядер, эндоплазматической сети и мембран [23]. Заболевание может осложняться об­разованием камней в жёлчном пузыре, содержа­щих протопорфирин.

Имеются сообщения о смертельном исходе от печёночной недостаточности, особенно после ал­когольного эксцесса [5]. Это связано с накопле­нием протопорфирина внутри гепатоцита с после­дующим его повреждением [15]. Сообщается так­же о нейротоксических эффектах у больных с терминальной стадией порфиринового поражения печени [24].

Лечение инфузиями гематина может быть эф­фективным, поскольку вызывает уменьшение вы­работки порфирина [3].

Холестирамин повышает экскрецию протопор­фирина и может уменьшать его гепатотоксичность [18]. Терапия железом снижает уровень протопор­фирина в эритроцитах и в кале и улучшает функ­цию печени [10].

При тяжёлых формах поражения печени эффек­тивна её трансплантация [4,19]; при этом следует принимать меры предосторожности для уменьшения риска кожных реакций во время операции. Мета­болический дефект не корригируется в костном мозге, поэтому для оценки возможного рецидива поражения печени требуется длительное динами­ческое наблюдение.

ВРОЖДЁННАЯ ЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ ПОРФИРИЯ

Основным клиническим проявлением этого ред­кого типа порфирии является фотосенсибилиза­ция. Неврологическая симптоматика отсутствует. Печень может быть увеличена и содержать избы­точное количество железа. Характерна недостаточ­ность уропорфириноген-III-косинтазы.

ГЕПАТОЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ ПОРФИРИЯ

Этот очень редкий тип порфирии, проявляющий­ся поражением кожи в течение первого года жиз­ни, обусловлен гомозиготной недостаточностью уропорфириногендекарбоксилазы [30]. Он сопро­вождается гепатоспленомегалией и циррозом. В биоптатах печени можно наблюдать флюоресцен­цию, однако избыток железа не выявляется. Ост­рому течению может предшествовать острый ви­русный гепатит [12].

ВТОРИЧНЫЕ КОПРОПОРФИРИИ

Интоксикация тяжёлыми металлами, особенно свинцом, вызывает развитие порфирии с появле­нием d-АЛК и копропорфирина в моче. В эритро­цитах повышен уровень протопорфиринов. Копропорфиринурия наблюдается также при сидероб­ластной анемии, различных заболеваниях печени, синдроме Дубина-Джонсона, а также может явить­ся осложнением лекарственной терапии.

Описано развитие фотосенсибилизации с появ­лением пузырьков на коже и уропорфирина и коп­ропорфирина в моче у больного с аденомой печени [29]. Семейный анамнез не был отягощён. Опу­холь была удалена и содержала значительные ко­личества прото-, копро- и уропорфирина. После операции кожные изменения исчезли и экскреция протопорфиринов с мочой вернулась к норме.

Рис. 23-19. Цирроз при наследственной геморрагической те­леангиэктазии. На периферии долек видны пространства, за­полненные кровью. См. также цветную иллюстрацию на с. 784.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия

Это редкое заболевание наследуется по аутосом­но-доминантному типу и часто протекает с гепато­мегалией. При нём выявляются мутации белков, свя­занных с эндотелием, которые могут вызвать дисп­лазию сосудов, однако патогенез этих изменений остаётся неясным [3, 4]. В печени может обнару­живаться цирроз; при этом прослойки соединитель­ной ткани, окружающие узлы регенерации, содер­жат множественные тонкостенные телеангиэктазии (рис. 23-19) [5]. Предполагают, что телеангиэкта­зии нарушают питание печёночной клетки.

Поражение печени диагностируют на основании динамической КТ или целиакографии [2].

Внутрипеченочные артериопортальные фистулы могут привести к развитию сердечной недостаточ­ности с высоким сердечным выбросом. Порталь­ную гипертензию и кровотечение из варикозно-рас­ширенных вен, которые обусловлены скорее нали­чием артериопортальных фистул, чем циррозом, корригируют перевязкой печёночной артерии [6]. Во внутрипеченочных жёлчных протоках в резуль­тате их стеноза, вызванного соединительнотканны­ми тяжами, возможно образование камней [1].