Галактоземия

При галактоземии в печени и эритроцитах со­держится недостаточное количество фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, играющего существенную роль в обмене галактозы. Накопле­ние в тканях галактозо-1-фосфата приводит к ин­токсикации. Механизм её развития неясен [3].

Недостаточность галактозо-1-фосфатуридилтранс­феразы наследуется по аутосомно-рецессивному типу с частотой 1 на 10 000—60 000 населения. За­болевание обусловлено несколькими мутациями

[6], что может объяснить вариабельность клини­ческой картины. У гетерозигот обнаруживается значительное снижение активности фермента.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание начинается во внутриутробном пе­риоде. У грудных детей наблюдаются рвота, по­нос, сепсис, плохой аппетит, часто развивается желтуха. Отмечаются асцит и гепатоспленомега­лия. Развивается катаракта. Смерть может насту­пить в первые несколько недель; у выживших де­тей отмечаются отставание в умственном разви­тии, цирроз, портальная гипертензия и, позднее, асцит.

ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕЧЕНИ

У детей, погибших в возрасте нескольких не­дель, отмечаются диффузные жировые изменения гепатоцитов. В последующие несколько месяцев в печени выявляют псевдожелезистые структуры или псевдопротоки вокруг канальцев, которые могут содержать жёлчь. Отмечаются признаки регенера­ции, небольшое количество очагов некроза и круп­ноузловой цирроз. Могут наблюдаться множествен­ные гигантские клетки.

ДИАГНОЗ [5]

Биохимические изменения включают галактозе­мию, галактозурию, гиперхлоремический ацидоз, альбуминурию и аминоацидурию. Диагноз устанав­ливают при выявлении в моче восстанавливающей субстанции, не реагирующей с глюкозооксидазой. Окончательный диагноз устанавливают путём оп­ределения в эритроцитах галактозо-1-фосфатури­дилтрансферазы.

Заболевание следует исключать у всех молодых больных циррозом печени, а также у взрослых с некоторыми характерными симптомами, например, с катарактой. Галактоземия диагностирована даже у больного 63 лет [4]. Однако при обследовании подростков, страдавших циррозом, не выявлено ни одного случая галактоземии, что свидетельствует о том, что она является чрезвычайно редкой при­чиной цирроза у взрослых [2].

ПРОГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ

Значительного улучшения можно достигнуть исключением из рациона молока и молочных про­дуктов. Если ребёнок доживает до 5 лет, возможно полное выздоровление, за исключением сохраня­ющейся катаракты или цирроза. При более дли­тельном течении заболевания задерживается по­ловое созревание, нарушается развитие речи и интеллекта [7]. Несмотря на соблюдение диеты, в результате эндогенной продукции галактозы у больного по-прежнему могут выявляться её метаболи­ты [1]. При частичной недостаточности фермента больные могут без лечения доживать до взрослого возраста. С другой стороны, у них может вырабо­таться иной путь метаболизма галактозы. Кроме того, с возрастом уменьшается потребление пищи, содержащей галактозу.

Мукополисахаридозы [2]

Мукополисахаридозы — группа лизосомальных болезней накопления, в основе которых лежит недостаточность специфического лизосомального фермента, участвующего в разрушении дерматинсульфата, гепаринсульфата, хондроитинсульфата или кератинсульфата. Все эти болезни сопровож­даются гепатоспленомегалией. В результате накоп­ления не полностью расщеплённых мукополиса­харидов отмечаются набухание и вакуолизация ге­патоцитов и клеток Купффера.

Кроме того, возможно развитие фиброза вокруг печёночных долек (зона 1). Механизм его разви­тия неясен, однако возможно, что причиной слу­жит аномальное накопление гепатотоксичных ме­таболитов мукополисахаридов.

Синдром Гурлер (гаргоилизм) наследуется по ауто­сомно-рецессивному типу и характеризуется недо­статочностью лизосомального фермента a-L-идуронидазы в печени, в культуре фибробластов кожи и в лейкоцитах. У больных отмечаются грубые чер­ты лица, карликовость, ограничение движений в сус­тавах, грыжи живота, гепатоспленомегалия, пора­жение сердца, отставание в умственном развитии.

При мукополисахаридозах печень большая и плотная. При микроскопии гепатоциты выглядят набухшими; в них, а также в клетках Купффера накапливаются гликозаминогликаны, выявляемые при окраске коллоидным железом. При электрон­ной микроскопии в гепатоцитах и клетках Купф­фера выявляются характерные включения, связан­ные с мембраной. Этот накапливающийся в лизо­сомах материал в большинстве случаев исчезает после трансплантации костного мозга [1].

Диагноз устанавливают при обнаружении повы­шенного содержания мукополисахаридов в моче и лейкоцитах. В культуре клеток кожи при биопсии выявляют фибробласты, содержащие мукополиса­хариды.

Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия — аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное отсут­ствием гена, кодирующего рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на клеточной мембра­не [2]. В печени содержится 60% этих рецепторов. У лиц, страдающих этим заболеванием, с рожде­ния повышен уровень общего холестерина плазмы и ЛПНП, развиваются кожные ксантомы; боль­шинство гомозигот погибают от ишемической бо­лезни сердца до 30-летнего возраста.

Уровень холестерина в сыворотке контролиру­ется уменьшением в пище насыщенных жирных кислот и назначением секвестрантов жёлчных кис­лот, например холестирамина. Имеется сообщение об успешном выполнении у ребёнка одновремен­но трансплантации сердца по поводу ишемичес­кой болезни и трансплантации печени для обес­печения достаточного количества рецепторов ЛПНП [1, 4]. В динамике выявлено снижение уров­ня ЛПНП и холестерина в сыворотке [5].

Показана эффективность генной терапии путём трансплантации аутологичных гепатоцитов, в гене­тический материал которых были встроены реком­бинантные ретровирусы, несущие гены рецепторов ЛПНП; период наблюдения составил 18 мес [3].