Пути и механизмы выведения лекарств. Возможности управления процессами выведения лекарств

Пути выведения ЛС:

1) элиминация ЛС печенью и почками и некоторыми другими органами

а) почками путем фильтрации, секреции, реабсорбции

б) печенью путем биотрансформации, экскреции с желчью

в) через легкие, слюну, пот, молоко и т.д.

2) перераспределение препаратов от места действия (редко, например, тиопентал)

Возможности управления процессами выведения ЛС:

управление pH: в щелочной моче повышается выведение кислых соединений, в кислой – выведение основных соединений.

Физико-химические и химические механизмы действия фармакологических веществ. Принцип Фергюссона. Значение нековалентных и ковалентных взаимодействий в эффекте лекарств.

Механизмы действия фармакологических веществ:

а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.

Основные фармакологические эффекты:

1. Наркотическое действие
2. Раздражающее действие
3. Мембранолитический эффект.

Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты,

Механизм действия – обратимое деструктуирование мембран.

б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.

Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:

1. Слабые (обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).
2. Ковалентные связи (алкилирование).

Молекулярные мишени: любые метаболические процессы и любые биомолекулы

Принцип Фергюссона: E=R*C/Cs (или P/Ps). Этому принципу следуют детерминанты активности (растворимость в липидной биофазе).

Значение нековалентных взаимодействий ЛС: действие неспецифично, не зависит от химического строения вещества.

Значение ковалентных взаимодействий ЛС: действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.

Концепция рецепторов в фармакологии: молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств. Типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники, участвующие в реализации действия лекарств.

Концепция рецепторов в фармакологии:

1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС

2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС

3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов

Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.

Молекулярная природа рецепторов:

1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов)

2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na⁺, K⁺ АТФаза)

3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность)

4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты

Сигнальные механизмы действия лекарств:

1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.

2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.

3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.

4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.

Типы трансмембранной сигнализации:

а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью

б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком

в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

Вторичные посредники: цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.

60. Количественные закономерности фармакологического эффекта. Модель Кларка-Ариенса и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.

Модель Кларка-Ариенса:

1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.

2. Все рецепторы для данного L – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).

3. Эффект прямопорционален числу занятых рецепторов.

4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.

R + L ↔ RL → эффект, где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность

^{Kd Ke}

Общий вид зависимости концентрация-эффект в:

Нормальных координатах

Логнормальных координатах В диапазоне EC16-EC84 формирующийся эффект прямо пропорционален log дозы ЛС

Emax – максимальный эффект системы на фармакологическое действие.

EC₅₀ (ED₅₀) – 50% эффективная концентрация, вызывающий эффект, равный половине максимального

Параболическая зависимость концентрация – эффективность соответствует закону убывания отклика. Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа.