Печеночная (паренхиматозная) желтуха

Возникает вследствие нарушений захвата, связывания и экскреции билирубина (ге­патиты).

Повреждение гепатоцитов сопровождается увеличением проницаемости их мем­бран -» снижение захвата свободного билирубина, обратное поступлению в кровь БДГ -> выделение с мочой БДГ и уробилина (из-за неспособности печени разрушать уробилино­ген до ди-трипирролов), снижение СБ в кале.

Таким образом, для паренхиматозной желтухи характерно повышение билирубина сыворотки за счет свободного и связанного, появление в моче билирубина и уробилина, снижение стеркобилина в кале.

Нарушение захвата билирубина гепатоцитами в синусоидах может наблюдаться при синдроме Жилъбера и в ответ на прием некоторых препаратов, например, рифампи-цина.

Снижение функции УДФ-глюкуронилтрансферазы также может быть причиной нарушения конъюгации билирубина у новорожденных при синдроме Жилъбера и синдро­ме Криглера-Найяра I и II типов.

Дифференциальная диагностика различных типов желтух представлена в таблице 3.10.1.

Таблица 3.10Л. Диффе|	ренциальная диагностика различных типов желтух
	Гемолитическая (над-печеночная)	Паренхиматозная (пе­ченочная)	Механическая (подпече­ночная)
Прямой билирубин крови	НОРМА	ПОВЫШЕН	ПОВЫШЕН
Непрямой билирубин крови	ПОВЫШЕН	ПОВЫШЕН	ШОВЫШЕН
Билирубиноген мочи	НЕ ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ	ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ	ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ
Уробилиноген мочи	ПОНИЖЕН	ПОВЫШЕН	ШНИЖЕН
Стеркобилин кала ________	ПОВЫШЕН	ПОНИЖЕН	ПОНИЖЕН________________________ |

Считается, что примерно 2% всех случаев желтух у госпитализированных больных - ле­карственного происхождения.

Фазы метаболизма лекарственных препаратов в печени:

• Первая фаза представляет собой связанные с цитохромом Р450 окислительно-восстановительные реакции, которые модифицируют лекарства.

• Вторая фаза включает конъюгацию лекарств водорастворимыми веществами, такими как глюкуроновая кислота, сульфаты и глутатион.

Препараты могут метаболизироватъся последовательно в фазах 1 и 2 или только в фа­зе 2. При заболеваниях печени реакции фазы 1 почти целиком вытесняются реакциями фазы 2. Механизмы детоксикации направлены на увеличение водорастворимости метаболитов.

IV. Геморрагический и анемический синдромы пои печеночной недоста­точности. Геморрагический синдром при ПН обусловлен следующими факторами:

1. Дефицит К-витоминзависимых факторов свертывания — > дефицит или отсутствие желчи -> нарушение всасывания жиров -» нарушение всасывания жирорастворимых витаминов).

2. Нарушение синтеза К-витаминзависимых и К-витаминнезависимых факторов свер­тывания, например VII, X, IX, II, V и XI (поражения паренхимы печени: инфекци­онные, токсические, паразитарные, аутоиммунные, цирроз и рак).

3. Дефицит ингибиторов фибринолиза.

4. Появление патологических белков в микроциркуляции, нарушающих процесс сверты­вания крови.

5. ДВС-синдром вследствие некроза гепатоцитов (высвобождение тканевого тромбопла-етина), злокачественной опухоли печени (активация свертывания протеазами опухо­левых клеток).

6. Тромбоцитопения (метаболические нарушения и токсическое влияния на костномоз­говое кроветворение, потребление тромбоцитов при развитии ДВС-синдрома).

7. Тромбоцитопатия с нарушением адгезии и агекгации тромбоцитов (метаболические нарушения, секвестрация тромбоцитов в портальной системе).

8. Наличие варикозно расширенных пищеводных и геморроидальных вен (с поврежден­ной, «истонченной» вследствие метаболических нарушений стенкой и высоким гид­ростатическим давлением) при портальной гипертензии.

Анемический синдром при ПН обусловлен следующими факторами:

1. Геморрагический синдром.

2. Снижение синтеза трансферрина (переносчик железа) в гепатоцитах -» железодефи-цитная анемия вследствие нарушения эритропоэза.

3. Отсутствие депо цианкобаламина в гепатоцитах -» Вц-дефицитная анемия.

4. Миелотоксикоз.

V. Патогенез печеночной комы.

Печеночная кома (от греч. «кота» - глубокий сон) развивается как финальный этап нарастающей по тяжести тотальной печеночной недостаточности. В комах погибают 80% больных.

Выделяют два варианта механизма развития печеночной комы: шунтовой и пече-ночно-клеточный.

Шунтовал кома обусловлена поступлением в кровоток и интоксикацией ЦНС про­дуктами гниения белков из кишечника (индола, скатола, фенола, путресцина, кадаверина и др.), которые в норме обезвреживаются в печени и выделяются почками. Возникает при портальной гипертензии (например, при циррозе печени) -> высокое гидростатическое давление в портальной системе ■-*. сброс крови по шунтам в нижнюю полую вену в общий кровоток.

Пища, богатая белком, повышает вероятность развития комы из-за всасывания ток­сичных продуктов распада белков, попадающих в общий кровоток. Среди них аммиак, карбаминово-кислый аммоний, путресцин, кадаверин, метионин и др.

1Хепато~целлюлярная (печеночно-клеточная) кома возникает при массивном некрозе паренхимы печени, когда существенно снижаются ее гомеостатическая и барьер­ная функции^В основе развития комы лежат несколько взаимосвязанных патогенетиче­ских механизмов:

1. Гипогликемия.

2. Тяжелый ацидоз: в крови нарушается щелочно-кислотное равновесие, нарушается со­отношение молочной и пировиноградной кислот -» сдвиг рН в кислую сторону ~> внутриклеточный ацидоз -» отек мозга и печени. Ацидоз также способствует входу калия и внутриклеточной гипокалиемии.

3. /Интоксикация организма, обусловленная появлением и нарастанием в крови уровня

веществ, оказывающих общетоксическое действие:

■ в крови увеличивается уровень свободного аммиака, что обусловлено нарушени­ем преобразования его в мочевину в орнитиновом цикле гепатоцитов -> избыток аммиака повреждает клетки органов и тканей, угнетает ферментные реакции в них и нарушат работу энзимов цикла трикарбоновых кислот (большая часть ос-кетоглютаровой кислоты используется на связывание избытка аммиака с образо­ванием глутаминовой кислоты -» дефицит а-кетоглютарата резко снижает интен­сивность процессов окисления, сопряжения окисления и фосфорилирования -> дефцит АТФ.

■ поврежденные гепатоциты подвергаются деструкции -> содержащиеся в них вещества попадают в кровь и оказывают патогенное действие на клетки органов и тканей.

■ в крови нарастает содержание непрямого билирубина, токсически действующего на клеточные мембраны.

■ нарастает поступление в кровь высокотоксичных продуктов распада ароматиче­ских аминокислот (индола, скатола, фенола), а также гнилостного разложения белков (путресцина, кадаверина)/!

4. Нарушается системная гемодинамика (из-за общей интоксикации организма): 4 сер­дечный выброс, 4-АД, >1<ОЦК.

5. Нарушения гемостаза (дефицит протромбина, фибриногена и других факторов, изме­нение реологических свойств крови) -> кровотечения, сладжирование крови в микро­сосудах органов и тканей.

Возникает прогрессирующая общая гипоксия смешанного характера.

VI. Функциональная и лабораторная диагностика заболеваний печени. Синдром холестаза

При холестазе в печени и крови накапливаются не только желчные пигменты, как это имеет место при желтухах цитолитической природы, но и другие компоненты желчи -желчные кислоты, холестерин, экскреторные ферменты. Желчные кислоты, появляясь в крови, могут экскретироваться другими железами, в частности, потовыми и сальными. Являясь мощными детергентами, они оказывают раздражающее действие, вызывая такой симптом холестаза, как кожный зуд.

Холестерин представлен в крови двумя фракциями - этерифицированный (70%) и свободный (30%). Молекула свободного, как и положено липидам, свободно проникает через фосфолипидные мембраны клеток интимы, поэтому обладает большим атерогенным действием. Этерифицированный преобретает гидрофильную «навеску», поэтому плохо проникает в клетки. Этерификация холестерина ухудшается при патологии печени, в ча­стности, из-за недостаточного синтеза фермента для этой реакции - лецитинхолестерина-цилтрансферазы.

Холестаз может иметь разное происхождение. В зависимости от локализации пер­вопричины дифференцируют внутри- и внепеченочный холестаз. Внепеченочный обуслов-

лен обтурацией внепеченочных желчных путей. Более сложен и вариабелен патогенез внутрипеченочного холестаза, лежащего в основе холестатических гепатитов.

Для диагностики холестаза используют энзиматические тесты. К ферментам - мар­керам холестаза относят щелочную фосфатазу, лейцинаминопептидазу и гаммаглута-милгпрансферазу, которые синтезируются на внешней поверхности каникулярной мем­браны гепатоцитов (табл. 3.1О.2.).

Таблица 3,10.2. Сывороточные энзимные тесты оценки холестаза

Ферменты	Референтные пределы
Щелочная фосфатаза (ЩФ)	1,63 -4,65 мккат/л
Гаммаглутамилтрансфераза (ГТТ)	0,20 - 0,60 мккат/л
Лейцинаминопептидаза (ЛАП)	1,90-4,00 мккат/л

Наиболее достоверным признаком холестаза является повышение в сыворотке ак­тивности экскреторного фермента щелочной фосфатазы. Если повышена активность в сыворотке только щелочной фосфатазы, то при отсутствии костной патологии это самый ранний показатель возможного обширного вовлечения печени в патологический процесс, В ранние сроки внутрйпеченочного холестаза повышение активности щелочной фосфата­зы является следствием активации ее синтеза, далее ее увеличение, особенно в форме макрощелочной фосфатазы, связано с деструкцией желчных канальцев при действии желчных кислот.

Увеличение активности гам^аг^^та^шгтраясферо^ы чаще всего наблюдается при повреждении печени при хроническом алкоголизме.

Увеличение активности всех трех ферментов - признак гепатобилиарного пораже­ния.

Синдром цитолиза (повреждения гепатоцитов)

Энзимные тесты, являются высокочувствительные индикаторами цитолиза гепатоцитов (табл. 3.10.3.). Определение активности АлАТ, например, характеризуется как «безпунк-ционная биопсия печени».

Таблица 3.10.3. Сывороточные энзимные тесты оценки повреждения гепатоцитов

Ферменты	Референтные пределы
Аланинаминотрансфераза (Ал АТ)	0,13 - 0,1 9 мкмоль/л
\ Аепартатаминотрансфераза (АсАТ)	0,03-0,13 мкмоль/л
| Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)	1,90 - 4,60 мкмоль/л

Наиболее информативным маркером цитолиза гепатоцитов является АлАТ, Это объясняется тем, что АлАТ содержится исключительно в гиалоплазме гепатоцитов, а АсАТ включает изоэнзим, локализующийся в митохондриях. Поэтому при цитолитиче-ском процессе, развивающемся в печени, преобладает вымывание АлАТ. С другой сторо­ны, при преобладании некробиоза клеток с вовлечением в процесс митохондрий, напри­мер, в клетках сердечной мышцы при остром инфаркте миокарда, превалирует элимина­ция АсАТ. Поэтому нередко АлАТ называют «печеночной», а АсАТ - «сердечной» тран-саминазой. Параллельное определение двух энзимов позволяет полнее охарактеризовать происхождение гиперферментемии.

Обычно рассчитывается коэффициент де Ритиса - АсАТ/АлАТ, в норме близкий к 1. Его снижение до 0,7 дополнительно подтверждает «печеночный» характер, а повыше­ние до 1,3 и более - «непеченочный» генез гиперферментемии. Значительное снижение коэффициента (<0.7) рассматривают как индикатор тяжелого повреждения печени.

ЛДГ содержится в сердечной и скелетной мышцах, печени, легких. Повышение со­держания ЛДГ типично для гепатоцеллюлярных заболеваний и менее типично для холе­статических. Изофермент ЛДГ5 - содержится в печени.