Лечение меланом кожи

Хирургическое лечение. Хирургический метод может использоваться как самостоятель­но, так и быть составляющей частью комбинированного, комплек­сного или многокомпонентного способов лечения. Он является основным в общем плане лечения большинства больных меланомой кожи. На протяжении ряда лет существенно менялись взгляды как на тактические, так и на технические аспекты хирургического вмешательства при лечении меланом. Это в значительной мере свя­зано со своеобразием биологических и морфологических особенно­стей пигментных опухолей: высокой склонностью к субклиническо­му метастазированию, феноменом сегрегации меланоцитов, легко­стью инвазии клеточных элементов в сосудистое русло и так назы­ваемой «универсальной органотропностью», а также с ограниченны­ми возможностями радикального лечебного воздействия на меланому иными противоопухолевыми средствами и способами. По мере со­вершенствования техники хирургических вмешательств, включая раз­работку новых видов кожной пластики, и расширения возможностей нехирургических терапевтических воздействий на первичную опухоль и ее метастазы наметилась тенденция к преодолению принципиаль­ных разногласий в отношении объема хирургических операций, пока­заний к превентивным вмешательствам на регионарном лимфатичес­ком аппарате, тактики при рецидивах и метастазах, показаний к ком­бинированному и комплексному лечению.

Хирургическое лечение складывается из оперативного вмешатель­ства на первичном очаге опухоли и, по показаниям, на зонах реги­онарного метастазирования.

Показанием к хирургическому лечению, как самостоятельному методу, могут служить начальные и развитые формы меланом без метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Хирургическое вмешательство на первичном очагепри меланоме имеет определенные особенности. Оно должно проводить­ся, как правило, под общим обезболиванием, поскольку при мест­ной инфильтрационной анестезии значительно увеличивается опас­ность диссеминации опухолевых клеток. Общие онкологические правила - радикальность удаления опухоли и абластичность вме­шательства, включая бережное отношение к тканям, — имеют в случае меланомы особо важное значение в связи с отмеченными выше ее биологическими и патогистологическими особенностями. Объем хирургического вмешательства в значительной мере опре­деляется размерами, характером роста и местом расположения пер­вичного очага. Общим правилом является широкое хирургическое или электрохирургическое иссечение опухоли с окружающей ко­жей, подкожной клетчаткой,мышечной фасцией или апоневрозом. Разрез кожи должен отстоять от краев опухоли на 3 —5 см. на ко­нечностях и 5—8 см. на туловище. Подлежащие ткани рассекаются по линии кожного разреза, препарат удаляется единым блоком с опухолью в центре. При этом образуется круглый или овальный кожно-подкожно-фасциальный дефект тканей диаметром до 9—12 см. и до 15—20 см. соответственно. При наличии признаков высо­кой агрессивности опухолевого процесса (изъязвление, быстрый рост опухоли, сателлиты, инфильтрация основания опухоли, перифокальное воспаление) радиус иссечения увеличивают, преимуще­ственно в направлении зон регионарного лимфооттока. Следует указать, однако, что излишний радикализм при иссечении первич­ного очага нецелесообразен, поскольку при этом онкологическая эффективность не увеличивается, а вероятность осложнений со стороны послеоперационной раны возрастает. При меланоме in situ, лентигомеланоме с толщиной до 1,5 мм. и I — II уровне инвазии, а также при поверхностно-распространяющейся меланоме толщи­ной до 0,76 мм и I уровне инвазии, т.е. в принципе при I стадии заболевания, допустимо рассекать кожу в 1—2 см от края опухоли. В случае более высоких стадий меланомы, особенно при узловой форме, опухоль иссекают в указанных выше, значительно более широких пределах, т.е. на расстоянии не менее 3 — 5 см. от ее края. Исключение составляют опухоли на лице, кисти, у естественных отверстий - в этих случаях разрезы ограничивают 2—3 см. Если опухоль располагается на пальцах, в межпальцевых промежутках, подногтевом ложе, приходится прибегать к ампутации пальцев, резекциям костей стопы или кисти. При локализации меланомы на коже ушной раковины в верхней или центральной части, как пра­вило, показано полное ее удаление, только в случае расположения опухоли в области мочки уха допустима резекция нижней полови­ны ушной раковины. При расположении первичного очага меланомы вблизи зоны регионарного лимфатического барьера оба иссекаются в едином блоке.

Непосредственно перед операцией на коже вокруг опухоли кра­сящим веществом намечают контуры предполагаемого разреза (раз­резов), обязательно используя при этом линейку с сантиметровой шкалой. Все хирургические манипуляции, в том числе даже обра­ботка операционного поля, должны производиться без травматизации опухоли. В ходе операции следует строго соблюдать принци­пы абластики, исключить механический контакт опухоли с окру­жающими тканями. Кожно-подкожно-фасциальный или кожно-подкожно-апоневротический лоскут с опухолью удаляют, начиная с проксимальных отделов раны. Обязательна смена перчаток после иссечения этого блока тканей.

Следует иметь в виду, что указанные выше размеры иссечения первичного очага меланомы нельзя рассматривать как строго обя­зательные. Границы и глубина иссечения в каждом конкретном слу­чае могут быть индивидуальными, но объем операции должен ук­ладываться в рамки общепринятых правил обеспечения радикаль­ного вмешательства при меланоме. Что касается альтернативы — ножевое или электрохирургическое иссечение, — то мы придер­живаемся мнения онкологов, предпочитающих широкое ножевое удаление меланомы и прибегающих к электроэксцизии только в следующих случаях: а) при планировании радикальной операции, когда анатомические соображения вынуждают ограничить радиус иссечения меланомы, например при локализации опухоли вблизи мелких суставов, естественных отверстий и т.д.; б) при генерали­зованной меланоме, когда возникает необходимость в сугубо пал­лиативном удалении большой, изъязвляющейся, кровоточащей или распадающейся опухоли с целью облегчения страданий больного. Некоторые исследователи применяют при иссечении мела­номы лазерное излучение или токи высокой частоты в 3,8 МГц., однако целесообразность их использования в широ­кой практике еще требует специального углубленного изучения, поскольку они имеют, наряду с положительными характеристика­ми, ряд существенных недостатков.

В результате хирургического вмешательства образуется ране­вой дефект, иногда довольно обширный. Рану, если она располага­ется не на лице, стопах или кистях, допустимо оставлять откры­той. В этих случаях тщательно контролируется развитие грануляций, состояние раны, при отсутствии рецидива в ряде случаев за­тем может быть предпринята кожная пластика. Однако в настоя­щее время после широкого иссечения меланомы, как правило, при­бегают к первичной пластике образовавшегося дефекта тканей.

Кожно-пластические операциимогут быть выполнены по различным методикам. Накануне операции в каждом конкретном случае хирург должен вновь обсудить вид и план проведения плас­тической операции, разметить направления предполагаемых раз­резов для образования и перемещения лоскутов и т.д.

Среди первичных кожно-пластических оперативных вмеша­тельств после широкого иссечения меланомы наиболее часто для закрытия дефекта тканей используются следующие методы: плас­тика местными тканями; свободная пересадка кожи; комбиниро­ванная кожная пластика; аутотрансплантация комплекса тканей на микрососудистых анастомозах.

Второй компонент хирургического лечения — регионарная лимфаденэктомия. Результаты многолетних кооперированных исследований международной группы по диагностике и лечению меланомы, проводившихся в рамках ВОЗ, убедительно свидетель­ствуют, что регионарная лимфаденэктомия показана только при наличии метастазов в лимфатических узлах, т.е. при клинически определяемых метастазах или при увеличении регионарных лим­фатических узлов с подозрением на метастатическое поражение. Показания же к ним должны определяться крайне осторожно, осо­бенно в случаях, когда ставится вопрос о превентивном удалении регионарного лимфатического аппарата. Здесь необходим строгий индивидуальный подход, причем следует учитывать, что, по дан­ным ряда авторов, при таких локализациях чаще поражаются подкрыльцовые, чем паховые, лимфатические узлы.

Выше приведены основные положения, с которыми сталкива­ется онколог при хирургическом лечении меланомы кожи. Следует еще раз подчеркнуть, что хирургическое вмешательство в качестве единственного метода лечения может применяться лишь при на­чальных или развитых формах меланомы кожи, как правило, без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. При более развитых формах приоритет должен быть отдан комби­нированному или комплексному методам лечения.

Комбинированное лечение

Показанием к комбинированному лечению может явиться раз­витый опухолевый процесс, соответствующий, по данным комп­лексного обследования, стадиям pT36N0M0, pT4N0M0, pTMN,N0 с быстрым ростом первичной опухоли, экзофитной формой роста, наличием изъязвления новообразования, перифокальной воспали­тельной реакции, сателлитов, признаков регионарных метастазов, а также ухудшающих прогноз обстоятельств.

Противопоказанием к комбинированному лечению служат от­даленные метастазы, тяжелые сопутствующие заболевания, тяже­лое общее состояние и преклонный возраст больных.

Комбинированное лечение слагается из радикального хирурги­ческого вмешательства и других, дополнительных видов воздей­ствия на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне пораже­ния, используемых перед, во время и (или) после операции.

Наиболее распространенный компонент комбинированного ле­чения — предоперационная лучевая терапия,основной целью которой в операбельных случаях является девитализация опухоли. В результате создаются условия для более абластичного проведе­ния хирургической операции, профилактики местно-регионарных рецидивов и снижения вероятности отдаленного метастазирования.

По рекомендациям сотрудников МНИОИ им. П.А. Герцена, предоперационное облучение первичной опухоли следует прово­дить с помощью аппаратов близкофокусной рентгенотерапии или электронным пучком в разовой дозе 4 — 5 Гр. с включением в поле облучения неизмененной кожи на расстоянии 3 см. от краев опухо­ли. В процессе облучения поле постепенно уменьшают так, что четвертая часть дозы приходится на зону, занятую самой опухо­лью. Суммарная доза составляет 80 — 100 Гр. При метастазах в регионарных лимфатических узлах проводят дистанционную гам­ма-терапию в суммарной очаговой дозе 40 — 45 Гр; первичный очаг и зону расположения метастазов облучают одновременно. Хирур­гическое вмешательство на первичной опухоли и регионарных лим­фатических узлах производят после стихания кожной реакции, а при ее отсутствии — сразу по окончании лучевой терапии.

В зада­чи предоперационного облучения входят: снижение биологичес­кого потенциала опухоли, тотальное повреждение субклинических очагов опухолевого роста, уменьшение объема, ограничение, ку­пирование параканкрозного воспаления, в задачи послеопераци­онного — повреждение отдельных, оставшихся в ране опухолевых клеток и субклинических очагов опухолевого роста.

Среди физических факторов, модифицирующих радиочувстви­тельность злокачественных новообразований, одно из ведущих мест занимает искусственная гипертермия. Биологическая целесообразность применения гипертермии теоретически обоснована и доказана многочисленными экспериментальными исследовани­ями. Установленные различия физико-химических свойств опухолевых и нормальных тканей создают реальные предпосылки для избирательного повреждающего и сен­сибилизирующего действия гипертермии на опухоль. В результате прямой повреждающий эффект гипертермии на опухоль реализу­ется через ингибицию синтеза нуклеиновых кислот, белка, тормо­жение кровотока, снижение рН, ингибицию дыхания, активацию лизосом. Усиливающий же противоопухолевый эффект гипертер­мии связан с сенсибилизацией опухолевых клеток к радио- и химио­терапии через модификацию митотического цикла, улучшение трансмембранного переноса, повышение чувствительности к ле­карственным препаратам, иммунного ответа организма. Вслед­ствие сниженного (особенно в гипоксических зонах) объемного кровотока опухоли могут перегреваться, по крайней мере на 1—2° С больше, чем окружающие ткани, при этом усиливается их тепло­вое повреждение и эффект последующего облучения. В ко­нечном счете под влиянием гипертермии (например, в диапазоне 42—43°С, 30—60—120 мин.) в опухолях, в отличие от нормаль­ных тканей, возникают продолжительные по времени и глубокие, вплоть до необратимых, микроциркуляторные нарушения. Обес­печивается разнонаправленный радиомодифицирующий эффект в отношении опухолевых и нормальных тканей, при этом расширя­ется радиотерапевтический интервал.

Комплексное лечение

В связи с особенностями биологии опухолевого роста и разви­тия меланом, характеризующимися склонностью к быстрому рас­пространению процесса вообще и вскоре после хирургического вмешательства на первичном очаге в частности, наиболее патоге­нетическими представляются методы, включающие общие воздей­ствия. Особенно целесообразными и необходимыми они становят­ся при прогностически неблагоприятных формах заболевания и наличии отягчающих прогноз обстоятельств. В таких случаях, как и при развитых и генерализованных формах заболевания, приме­няется комплексное лечение.

Как известно, под комплексным лечением понимают такой вид терапии, в который входят два или несколько разнородных воздей­ствий на опухолевый процесс, но при этом обязателен хотя бы один метод лечения, направленный на уничтожение опухолевых клеток, циркулирующих в кровяном русле или осевших в тканях за преде­лами местно-регионарной зоны поражения (химио, гормонотера­пия и т. д.). Комплексному лечению больных меланомой посвяще­но большое число исследований. Приводимые разными авторами результаты противоречивы, так что разработка эффективных схем комплексного лечения меланомы представляет собой весьма акту­альную проблему современной онкологии.

В план комплексного лечения меланом входит ряд противоопу­холевых воздействий: хирургическое, электрохирургическое, лазер­ное удаление опухолевых образований, системная и регионарная, моно- и полихимиотерапия, лучевая терапия, в том числе паллиа­тивная, иммунотерапия, гормонотерапия и т. д. С появлением но­вых лекарственных препаратов, разработкой наиболее рациональ­ных их комбинаций и условий использования расширяются воз­можности комплексной терапии меланом. При этом незыблемым остается принцип адекватного применения тех или иных компо­нентов комплексного лечения в строгой зависимости от характера и распространенности опухолевого процесса и с учетом сомати­ческого состояния каждого конкретного больного, его функциональ­ных резервов и возможностей.

Одним из ведущих противоопухолевых воздействий в рамках комплексного лечения является химиотерапия. Большинство исследователей считают, что химиотерапевтичес­кие воздействия сами по себе пока еще не позволяют обеспечить надежную профилактику рецидивов и метастазов меланомы, преж­де всего из-за относительно низкой чувствительности ее к цитостатическим средствам, в том числе к самым современным. Воз­никает, следовательно, необходимость в повышении эффективнос­ти лекарственного лечения не только путем разработки и внедре­ния новых химиопрепаратов, но и за счет усовершенствования ре­жимов введения лекарств, изменения условий их действия посред­ством применения модификаторов химиочувствительности опухо­лей, использования иммуностимуляторов и иммуномодуляторов.

Иммунологические аспектыв проблеме лечения меланом привлекают особое внимание, потому что эта опухоль относится к разряду иммунозависимых новообразований. В свя­зи с этим и с учетом неудовлетворительных результатов лечения меланом кожи с метастатическим поражением регионарных лим­фатических узлов (по данным большинства авторов, пятилетняя выживаемость находится в пределах 20—30%) в последние два десятилетия были предприняты многочисленные исследования, посвященные иммуно- и химиоиммунопрофилактике рецидивов и метастазов меланомы после радикальной хирургической операции. Особое внимание в качестве агента, воздействующего на опу­холь и иммунную систему, уделяется интерферону. Он входит в группу естественных белков, продуцируемых некоторыми клетка­ми в ответ на воздействие бактерий, вирусов, опухолевых клеток.

Противопоказаниями к лечению интерфероном являются: сер­дечно-сосудистая недостаточность, состояние после шунтирования коронарных сосудов, нарушения мозгового кровообращения, со­стояние депрессии в анамнезе; возраст сам по себе не служит про­тивопоказанием к лечению.

Следует отметить, что, по данным некоторых исследователей, при высокодозном режиме лечения интерфероном почти в 50% случаев приходится снижать дозировку из-за побочных эффектов и осложнений, так что низкодозные схемы также представляют практический интерес.

Заключение: следует отметить, что новые познания биологии опухоли приводят к разработке новых подходов к лечению метастатической меланомы. На сегодняшний день проводятся широкомасштабные исследования возможности генной терапии, вакцинотерапии, антиангиогенной терапии, моноклональных антител и др.