Коагулопатии

Коагулопатии — заболевания или синдромы, причиной которых является дефицит плазменных факторов свертывания крови; они могут носить наследственный и приобретенный характер.

Четкие представления о патогенезе коагулопатий и характере нарушений коагуляционного потенциала крови при указанных формах патологии могут быть сформулированы лишь на основе современных концепций формирования коагуляционного гемостаза в условиях нормы.

Коагуляционный гемостаз обеспечивается 13 плазменными факторами свертывания крови, которые в условиях нормы находятся в динамическом равновесии с антикоагулянтными факторами и механизмами системы фибринолиза. Плазменные факторы свертывания крови представлены ниже:

I - фибриноген;

II - протромбин;

III - тканевый тромбопластин;

IV - кальций ионизированный;

V - проакцелерин;

VII - проконвертин;

VIII - антигемофильный фактор А;

IX - плазменный компонент тромбопластина, фактор Кристмаса,

антигемофильный глобулин В;

X - фактор Стюарта-Прауера

XI - плазменный предшественник тромбопластина, фактор Розенталя;

XII - контактный фактор Хагемана

XIII - фибринстабилизирующий фактор

II, VII, IX, X факторы свертывания крови образуются в печени при участии витамина К. I, V, VIII факторы синтезируются преимущественно в печени и являются К‑независимыми.

Важная роль в процессах свертывания крови отводится фактору Виллебранда, высокомолекулярному кининогену (фактору Фитцджеральда), прекалликреину (фактору Флетчера), а также тканевому тромбопластину, источником которого могут быть эритроциты, фибробласты, активированные макрофаги, моноциты, эндотелиальные клетки и др.

Выделяют три последовательные стадии коагуляционного гемостаза:

1) формирование активной протромбиназы;

2) расщепление протромбина до тромбина при участи активной протромбиназы;

3) образование нерастворимого белка фибрина под влиянием тромбина.

Различают два основных механизма формирования протромбиназной активности — внешний и внутренний.

Внутренний механизм начинается с контактной активации фактора Хагемана под влиянием коллагена и протеаз поврежденного эндотелия, а также при участии фактора Фитцжеральда, фактора Флетчера и ионов цинка.

Фаза контактной активации завершается образованием фактора XIa.

Далее на мембране тромбоцитов ф. XIа превращает ф. IX в ф.IXа. В последующем происходит образование энзим-субстратного комплекса, включающего ф. IXа, ф. X, кофермент ф. VIII и ионы кальция, обеспечивающего образование ф. Xа.

Следует отметить сложность структуры ф. VIII, включающего в качестве транспортной и стабилизирующей субъединицы фактор Виллебранда.

Внешний механизм формирования протромбиназы активируется при проникновении в кровоток тканевого тромбопластина (ф. III) в случае по­вреждения сосудистой стенки. Тканевой тромбопластин представляет собой липопротеид, содержащий фосфолипид и обладающий выраженной протеазной активностью. Индукторами освобождения ф.III из эндотелия, моноцитов, тканевых макрофагов являются цитокины — ИЛ‑1, ИЛ‑8, ФНО, образующиеся в избытке в зоне воспалительного процесса неинфекционной, инфекционной и инфекционно-аллергической природы. Более быстрое формирование протромбиназной активности в случае включения внешнего механизма обеспечивается образованием активного комплекса, включающего ф. III, ф. VII и ионы кальция, обеспечивающие формирование активности Xа.

Дополнительной активации внутреннего пути может способствовать петля Джоссо, в процессе формирования которой комплекс ф. III–ф. VII активируют ф. IX и ф. XI.

Вторая фаза свертывания крови — расщепление протромбина до тромбина при участии активной протромбиназы, в роли которой выступает комплекс ф. Xа, ф. V, фосфолипидов тромбоцитов и ионов кальция. При участии активной протромбиназы от молекулы протромбина отщепляется большой фрагмент, в результате чего образуется неактивный продукт протромбин 2, расщепляемый в дальнейшем ф. Xа до тромбина. Образующийся при этом тромбин выполняет несколько функций:

1) расщепляет фибриноген до фибрина;

2) расщепляет протромбин до неактивного протромбина I, тем самым препятствуя образованию новых порций тромбина.

В то же время тромбин индуцирует реакции агрегации и высвобождения тромбоцитов, биосинтез тромбоксана А₂, активирует фактор XIII.

Третья фаза свертывания крови — образование нерастворимого белка фибрина из растворимого белка плазмы крови — фибриногена под влиянием тромбина.

Как известно, фибриноген является высокомолекулярным белком с ММ, равной 344 000 Да, состоит из шести полипептидных цепей (2 альфа-, 2 бета- и 2 гамма-цепей), молекулярная масса каждой из которых составляет соответственно 67 000, 58 000 и 47 000 Да.

Превращение фибриногена в фибрин осуществляется в три стадии:

1-я стадия: протеолиз фибриногена с отщеплением пептидов А и В от полипептидных цепей, образование фибрин-мономеров.

2-я стадия: полимеризация фибрин-мономера с образованием растворимого фибрин-полимера, чувствительного к плазмину.

3-я стадия: стабилизация растворимого фибрина под влиянием ф. XIII и образование нерастворимого фибрина, устойчивого к плазмину.

Антикоагулянтная система крови. Естественные антикоагулянты подразделяются на первичные и вторичные. К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III, гепарин, протеин С, протеин S, альфа-2-макроглобулин.

Антитромбин III обеспечивает более 75 % антикоагулянтной активности крови. При наследственном или приобретенном снижении уровня антитромбина III возникает тяжелое тромбофилическое состояние. При уровне антитромбина ниже 30 % больные погибают от тромбоэмболий, причем гепарин не оказывает заметного антикоагулянтного действия. Скрытая наклонность к тромбозам отмечается при снижении антитромбина III ниже 70 %. Дефицит антитромбина III формирует гепаринорезистентность, но последняя может быть обусловлена увеличением содержания в крови белков острой фазы при тяжелых воспалительных и деструктивных процессах в тканях, а также при некоторых злокачественных новообразованиях.

Антитромбин III инактивирует факторы IIа, IXа, Xа, XIа, XIIIа, образуя энзим-ингибиторный комплекс с гепарином. Кинетика антикоагулянтного процесса обеспечивается последовательным включением в комплекс антитромбина III, гепарина энзима-коагулянта. Одна молекула гепарина способна катализировать активность 150 молекул антитромбина III. Гепарин увеличивает активность антитромбина III в 2 000–3 000 раз.

Возможны следующие варианты антикоагулянтного действия антитромбина III и гепарина:

Антитромбин III + тромбин + гепарин (медленная реакция);

Гепарин + тромбин + антитромбин III (умеренная реакция);

Гепарин + антитромбин III + тромбин (быстрая реакция).

Гепарин с низкой ММ в большей степени ускоряет связывание антитромбина III c ф. Xa, высокомолекулярный гепарин не только ускоряет образование комплекса антитромбина III с ф. IIа, но стимулирует агрегацию тромбоцитов.

Комплекс антитромбин III — гепарин может фиксироваться на сосудистой стенке, обеспечивая ее тромборезистентность.

Кофактор II гепарина — белок глобулиновой природы, в присутствии гепарина ингибирует только тромбин.

Альфа-2-макроглобулин — связывает активированные компоненты свертывающей системы крови и фибринолиза, в частности ф. IIa, XIIa, XIa, a также калликреин, плазмин, трипсин, химотрипсин и протеазы острой фазы воспаления. На долю альфа-2-макроглобулина приходится около 3 % общей антикоагулянтной активности крови. Генетически обусловленный дефицит этого белка обычно не ведет к развитию тромбозов, но в совокупности с недостаточностью других антикоагулянтов может потенцировать развитие тромбофилии.

Протеин С — К‑зависимый профермент, синтезируется гепатоцитами, активируется тромбином и фактором Xа, а также трипсином при участии фосфолипидов и ионов кальция. В организме активация протеина С осуществляется на поверхности эндотелиальных клеток при участии тромбомодулина и гепатогенного К-зависимого белка — протеина S.

Протеин С расщепляет, инактивирует основные неферментные факторы свертывания крови Vа и VIIIа.

Дефицит протеина С клинически значим, ибо уже в молодом возрасте создает наклонность к рецидивирующим тромбозам. Глубокая депрессия протеина С наблюдается при острых ДВС-синдромах.

Тромбомодулин — белок, интегрированный в цитомембрану эндотелия с молекулярной массой 88 000 Да, обратимо связывается с тромбином без участия ионов кальция с последующими конформационными изменениями в молекуле тромбина. Далее образующийся комплекс тромбина: тромбин‑тромбомодулин‑Са²⁺ обеспечивает активацию протеина С, вызывающего инактивацию VIII и V факторов свертывания крови, т.е. развитие антикоагулянтного эффекта.

Протеин S обеспечивает активацию антикоагулянтных свойств активированного протеина C за счет связывания его с поверхностью клеточных мембран, в частности эндотелиальных, где формируется комплекс протеина С, тромбомодулина, тромбина и протеина S с выраженной антикоагулянтной активностью и профибринолитическим действием.

В настоящее время изучаются антикоагулянты внешнего пути формирования протромбиназы, к которым относятся липопротеинассоциированый коагуляционный ингибитор, алипопротеин А, протеазный ингибитор (антитромбопластины), снижающие активность факторов IIa и VIIa.

Вторичные физиологические антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в процессе дальнейшей ферментативной деградации ряда факторов свертывания крови. К ним относятся:

а) антитромбин I (фибрин) — сорбирует и инактивирует тромбин и Xа;

б) антитромбин IV (продукт расщепления протромбина тромбином) — подавляет активацию протромбина протромбиназой;

в) антитромбин VI (продукт деградации фибрина) — ингибирует агрегацию тромбоцитов, ф. Xа, тромбин, нарушает полимеризацию фибрин-мономера.

Система фибринолиза — ферментная система, обеспечивающая асимметричное расщепление фибрина/фибриногена на мелкие фрагменты. Различают внешнюю и внутреннюю активацию фибринолиза.

Главным компонентом системы фибринолиза является фермент плазмин, содержащийся в плазме крови в виде профермента — плазминогена. Расщепление неактивного плазминогена до активного плазмина обеспечивается активаторами плазминогена. Различают 2 типа активаторов плазминогена — тканевого и урокиназного типа. Урокиназа образуется в эпителии почечных канальцев, на ее долю приходится до 15 % внешней фибринолитической активности.

Активаторы плазминогена тканевого типа образуются в наибольших количествах в процессе микросомального и лизосомального окисления в легких, надпочечниках, щитовидной железе, матке, а также в моноцитах и макрофагах, эндотелии сосудов. На их долю приходится около 85 % внешней фибринолитической активности. Фибринолитической активностью обладают и протеазы лейкоцитов.

Усиление освобождения тканевых активаторов плазминогена обеспечивают адреналин, гистамин, стрессорные воздействия.

Освобождению тканевого активатора плазминогена способствует тромбомодулин.

Кроме так называемой внешней активации фибринолиза за счет плаз-мина, различают калликреинзависимый фибринолиз (внутренняя активация фибринолиза), обеспечиваемый комплексом XIIа с калликреином и высокомолекулярным кининогеном. Врожденная или приобретенная недостаточность этих факторов приводит к нарушению динамического равновесия прокоагулянтных механизмов и системы фибринолиза, развитию тромбофилии.

Гепаринзависимый фибринолиз возникает в процессе формирования комплексов: АТ‑III, тромбин, плазминоген, плазмин, фибриноген, катехоламины, серотонин, тироксин, ф. XIII, обладающих литическим действием на нестабильный фибрин.

Комплементзависимый фибринолиз развивается при активации фрагмента С8, сопровождающейся превращением плазминогена в плазмин.

Самостоятельной фибринолитической активностью обладают протеазы нейтрофилов, поджелудочной железы, микроорганизмов, грибов.

Ингибиторы фибринолиза делятся на 2 группы: антиактиваторы и антиплазмины.

Антиактиваторы тормозят активацию плазминогена, обладают преимущественно местным действием, продуцируются эндотелиальными клетками, гепатоцитами, клетками злокачественных опухолей.

Антиплазмины — белки плазмы крови, инактивирующие плазмин. К ним относятся альфа-2-макроглобулин, альфа-1-антитрипсин, комплекс антитромбин III–гепарин, альфа-2-гликопротеид с ММ 70 000 Да.