Студопедия


Авиадвигателестроения Административное право Административное право Беларусии Алгебра Архитектура Безопасность жизнедеятельности Введение в профессию «психолог» Введение в экономику культуры Высшая математика Геология Геоморфология Гидрология и гидрометрии Гидросистемы и гидромашины История Украины Культурология Культурология Логика Маркетинг Машиностроение Медицинская психология Менеджмент Металлы и сварка Методы и средства измерений электрических величин Мировая экономика Начертательная геометрия Основы экономической теории Охрана труда Пожарная тактика Процессы и структуры мышления Профессиональная психология Психология Психология менеджмента Современные фундаментальные и прикладные исследования в приборостроении Социальная психология Социально-философская проблематика Социология Статистика Теоретические основы информатики Теория автоматического регулирования Теория вероятности Транспортное право Туроператор Уголовное право Уголовный процесс Управление современным производством Физика Физические явления Философия Холодильные установки Экология Экономика История экономики Основы экономики Экономика предприятия Экономическая история Экономическая теория Экономический анализ Развитие экономики ЕС Чрезвычайные ситуации ВКонтакте Одноклассники Мой Мир Фейсбук LiveJournal Instagram

Синтез и расщепление гликогена




При повышении концентрации глюкозы в крови, например, в ре-зультате ее всасывания в кишечнике при пищеварении, увеличивается поступление глюкозы в клетки и по крайней мере часть этой глюкозы может быть использована для синтеза гликогена. Накопление резерва углеводов в клетках в виде гликогена имеет определенные преиму-щества перед накоплением глюкозы, так как не сопровождается повы-шением внутриклеточного осмотического давления. Вместе с тем, при недостатке глюкозы гликоген легко расщепляется до глюкозы или ее фосфорных эфиров, а образовавшиеся мономерные единицы используют-ся клетками с энергетическими или пластическими целями.

4.1. Синтез гликогена

Поступившая в клетки глюкоза подвергается фосфорилированию при участии ферментов гексокиназы или глюкокиназы:

Далее образовавшийся гл-6-ф изомеризуется в гл-1-ф при участии фермента фосфоглюкомутазы [ ФГМ ]:

Затем гл-1-ф взаимодействует с уридинтрифосфатам с образо-ванием УДФ-глюкозы при участии фермента УДФ-глюкозопирофосфорила-зы [ или глюкозо-1-фосфатуридилтрансферазы ]:

Пирофосфат сразу расщепляется на два остатка фосфорной кислоты при участии фермента пирофосфатазы. Эта реакция сопровождается потерей энергии порядка 7 ккал/моль, в результате чего реакция образования УДФ-глюкозы становится необратимой - термодинамический контроль направления процесса.

На следующем этапе остаток глюкозы из УДФ-глюкозы переносит-ся на синтезирующуюся молекулу гликогена при участии фермента гликогенсинтетазы:

УДФ-глюкоза + ( С6Н10О5 )n > ( С6Н10О5)n+1 + УДФ

/гликоген/ и молекула гликогена удлинняется на один остаток глюкозы. Фермент гликогенсинтетаза способна присоединить остаток глюкозы из УДФ-глюкозы к строящейся молекуле гликогена только путем образования a -1,4-гликозидной связи. Следовательно, при участии только одно-го этого фермента может быть синтезирован лишь линейный полимер. Гликоген же - полимер разветвленный и имеющиеся в молекуле раз-ветвления формируются с участием другого фермента: амило- 1,4--> 1,6 - гликозилтрансферазы. Этот фермент, называемый иначе фермен-том ветвления, переносит фрагмент из 5 - 7 мономерных звеньев с конца линейного участка синтезируемого полисахарида ближе к его средине, причем этот фрагмент присоединяется к полимерной цепи за счет образования a - 1,6-гликозидной связи:

Следует заметить, что по другим данным отщепляемый фрагмент, сос-тоящий минимум из 6 глюкозных остатков, переносится на соседнюю цепочку строящегося разветвленного полисахарида. В любом случае в дальнейшем обе цепи удлинняются за счет действия гликогенсинтета-зы, а новые разветвления формируются с участием фермента ветвления.




Синтез гликогена идет во всех органах и тканях, однако наи-большее содержание наблюдается в печени [ от 2 до 5-6% общей мас-сы органа ] и в мышцах [ до 1 % от их массы ]. Включение 1 остат-ка глюкозы в молекулу гликогена сопровождается использованием 2 макроэргических эквивалентов ( 1 АТФ и 1 УТФ ), так что синтез гликогена в клетках может идти лишь при достаточной энергообеспе-ченности клеток.

4.2. Мобилизация гликогена

Гликоген, как резерв глюкозы, накапливается в клетках во время пищеварения и расходуется в постабсорбционном периоде. Рас-щепление гликогена в печени или его мобилизация осуществляется при участии фермента гликогенфосфоррилазы часто называемой просто фосфорилазой. Этот фермент катализирует фосфоролитическое расщеп-ление a-1,4-гликозидных связей концевых остатков глюкозы полимера:

(С6 Н10О5)n + Н3РО4> (C6 Н10О5)n-1 + Гл-1-Ф Для расщепления молекулы в районе разветвлений необходимы два до-полнительных фермента: так называемый дебранчинг (деветвящий) - фермент и амило-1,6-гликозидаза, причем в результате действия последнего фермента в клетках образуется свободная глюкоза, кото-рая может или покинуть клетку, или подвергнуться фосфорилированию.

Гл-1-ф в клетках изомеризуется с участием фосфоглюкомутазы в гл-6-ф. Дальнейшая судьба гл-6-фосфата определяется наличием или отсутствием в клетках фермента глюкозо-6-фосфатазы. Если фер-мент присутствует в клетке, он катализирует гидролитическое от-щепление от гл-6-фосфата остатка фосфорной кислоты с образованием свободной глюкозы:



Гл-6-ф + Н2О Д> Глюкоза + Н3РО4 которая может проникать через наружную клеточную мембрану и пос-тупать в кровяное русло. Если же глюкозо-6-фосфатазы в клетках нет, то дефосфорилирования глюкозы не происходит и глюкозный ос-таток может быть утилизирован только данной конкретной клеткой. Заметим, что расщепление гликогена до глюкозы не нуждается в до-полнительном притоке энергии.

В большинстве органов и тканей человека глюкозо-6-фосфатаза отсутствует, поэтому запасенный в них гликоген используется лишь для собственных нужд. Типичным представителем таких тканей явля-ется мышечная ткань. Глюкозо-6-фосфатаза имеется лишь в печени, почках и кишечнике, но наиболее существенным является наличие фермента в печени ( точнее, в гепатоцитах ), т.к. этот орган вы-полняет роль своего рода буфера, поглощающего глюкозу при повыше-нии ее содержания в крови и поставляющего глюкозу в кровь, когда концентрация глюкозы в крови начинает падать.

4.3. Регуляция процессов синтеза и распада гликогена

Сопоставив метаболические пути синтеза и мобилизации глико-гена, мы увидим, что они различны:

Это обстоятельство дает возможность раздельно регулировать обсуждаемые процессы. Регуляция осуществляется на уровне двух ферментов: гликогенсинтетазы, участвующей в синтезе гликогена, и фосфорилазы, катализирующей расщепление гликогена.

Основным механизмом регуляции активности этих ферментов яв-ляется их ковалентная модификация путем фосфорилирования-дефосфо-рилирования. Фосорилированная фосфорилаза или фосфорилаза «a» вы-сокоактивна, в то же время фосфорилированная гликогенсинтетаза или синтетаза «b» неактивна. Таким образом, если оба фермента на-ходятся в фосфорилированной форме, в клетке идет расщепление гли-когена с образованием глюкозы. В дефосфорилированном состоянии, наоборот, неактивна фосфорилаза ( в форме «b») и активна глико-генсинтетаза ( в форме «a» ), в этой ситуации в клетке идет син-тез гликогена из глюкозы.

Поскольку гликоген печени играет роль резерва глюкозы для всего организма, его синтез или распад должен контролироваться надклеточными регуляторными механизмами, работа которых должна быть направлена на поержание постоянной концентрации глюкозы в крови. Эти механизмы должны обеспечивать включение синтеза глико-гена в гепатоцитах при повышенных концентрациях глюкозы в крови и усиливать расщепление гликогена при падении содержания глюкозы в крови.

Итак, первичным сигналом, стимулирующим мобилизацию глико-гена в печени, является снижение концентрации глюкозы в крови. В ответ на него альфа-клетки поджелудочной железы выбрасывают в кровь свой гормон - глюкагон. Глюкагон, циркулирующий в крови, взаимодействует со своим белком-рецептором, находящемся на внеш-ней стороне наружной клеточной мембраны гепатоцита. образуя гор - мон-рецепторный комплекс. Образование гормон-рецепторного комплек-са приводит с помощью специального механизма к активации фермен-та аденилатциклазы, находящегося на внутренней поверхности наруж-ной клеточной мембраны. Фермент катализирует образование в клетке циклической 3,5-АМФ ( цАМФ ) из АТФ.

В свою очередь, цАМФ активирует в клетке фермент цАМФ-за-висимую протеинкиназу. Неактивная форма протеинкиназы представля-ет собой олигомер, состоящий из четырех субъединиц: 2 регулятор-ных и двух каталитических. При повышении концентрации цАМФ в кле-тке к каждой из регуляторных субъединиц протеинкиназы присоеди-няется по 2 молекулы цАМФ, конформация регуляторных субъединиц - изменяется и олигомер распадается на регуляторные и каталитичес - кие субъединицы. Свободные каталитические субъединицы катализиру-ет фосфорилирование в клетке ряда ферментов, в том числе фосфори-лирование гликогенсинтетазы с переводом ее в неактивное состояние, выключая таким образом синтез гликогена . Одновременно идет фос - форилирование киназы фосфорилазы, а этот фермент, активируясь при его фосфорилировании, в свою очередь катализирует фосфорилирование фосфорилазы с переводом его в активную форму, т.е. в форму «a». В результате активации фосфорилазы включается расщепление гликогена и гепатоциты начинают поставлять глюкозу в кровь.

Попутно отметим, что при стимуляции расщепления гликогена в печени катехоламинами в качестве главных посредников выступают b - рецепторы гепатоцитов, связывающие адреналин. При этом проис-ходит повышение содержания ионов Са в клетках, где они стимулиру-ют Са/кальмодулинчувствительную киназу фосфорилазы, которая в свою очередь активирует фосфорилазу путем её фосфорилирования.

Схема активации расщепления гликогена в гепатоцитах

Повышение концентрации глюкозы в крови является внешним сиг-налом для гепатоцитов в отношении стимуляции синтеза гликогена и связывания таким образом излишней глюкозы из русла крови.

Схема активации синтеза гликогена в печени

Срабатывает следующий механизм: при повышении концентрации глюкозы в крови возрастает и ее содержание в гепатоцитах. Повыше-ние концентрации глюкозы в гепатоцитах, в свою очередь, достаточ-но сложным путем активирует в них фермент фосфопротеинфосфатазу, которая ка - тализирует отщепление от фосфорилированных белков остатков фосфорной кислоты. Дефосфорилирование активной фосфори-лазы переводит ее в неактивную форму, а дефосфорилирование неак-тивной гликогенсинтетазы активирует фермент. В результате система переходит в состояние, обеспечивающие синтез гликогена из глюко-зы.

В снижении фосфорилазной активности в гепатоцитах определен-ную роль играет гормон b-клеток поджелудочной железы инсулин. Он выделяется b-клетками в ответ на повышение содержания глю-козы в крови. Его связывание с инсулиновыми рецепторами на поверх-ности гепатоцитов приводит к активации в клетках печени фермента фосфодиэстеразы, катализирующего превращение цАМФ в обычную АМФ, не обладающую способность стимулировать образование активной про-теинкиназы. Этим путем прекращается нарабатывание в гепатоцитах активной фосфорилазы, что также имеет значение для ингибирования расщепления гликогена.

Вполне естественно, что механизмы регуляции синтеза и распа-да гликогена в клетках различных органов имеют свои особенности. В качестве примера можно указать, что в миоцитах покоящихся мышц или мышц, выполняющих небольшую по интенсивности работу, практи-чески нет фосфорилазы «a», но расщепление гликогена все же идет. Дело в том, что мышечная фосфорилаза, находящаяся в дефосфорили-рованном состоянии или в форме «b», является аллостерическим фер-ментом и активируется имеющимися в миоцитах АМФ и неорганичес-ким фосфатом. Активированная таким образом фосфорилаза «b» обес-печивает скорость мобилизации гликогена, достаточную для выполне-ния умеренной физической работы.

Однако при выполнении интенсивной работы, в особенности если нагрузка резко возрастает, этого уровня мобилизации гликогена становится недостаточно. В таком случае срабатывают надклеточные механизмы регуляции. В ответ на внезапно возникшую потребность в интенсивной мышечной деятельности в кровь поступает гормон адреналин из мозгового вещества надпочечников. Адреналин, связываясь с рецепторами на поверхности мышечных клеток, вызывает ответную реакцию миоцитов, близкую по своему механизму к только что опи-санной реакции гепатоцитов на глюкагон. В мышечных клетках появ-ляется фосфорилаза «a» и инактивируется гликогенсинтетаза, а об-разовавшийся гл-6-ф используется как энергетическое «топливо», окислительный распад которого обеспечивает энергией мышечное сок-ращение.

Следует заметить, что высокие концентрации адреналина, наб-людающиеся в крови людей в условиях эмоционального стресса, уско-ряют расщепление гликогена в печени, повышая тем самым содержание глюкозы в крови - защитная реакция, направленная на экстренную мобилизация энергетических ресурсов.

О Б М Е Н У Г Л Е В О Д О В

2.1. Окислительные пути распада углеводов в тканях

Важнейшими функциями моносахаридов в организме являются энер гетическая и пластическая; обе эти функции реализуются в ходе окислительного распада моносахаридов в клетках. При окислении уг леводов выделяется 4,1 ккал/г ( около 17 кДж/г ) свободной энер гии и за счет окисления углеводов человек покрывает 5560% своих общих энергозатрат. В ходе окисления углеводов образуется большое количество промежуточных продуктов распада, которые используются для синтеза различных липидов, заменимых аминокислот и др. необ ходимых клеткам соединений. Кроме того, при окислении углеводов в клетках идет генерация восстановительных потенциалов, которые в дальнейшем используются ими в восстановительных реакциях биосин тезов, в процессах детоксикации, для контроля уровня перекисного окисления липидов и др.

Главным моносахаридом, подвергающимся окислительным превра щениям в клетках, является глюкоза, поскольку именно она в наи больших количествах поступает из кишечника во внутреннюю среду организма, именно она синтезируется при глюконеогенезе или обра зуется в свободном виде или же в виде фосфорных эфиров при рас щеплении гликогена. Роль других моносахаридов менее значительна, так как их количество, поступающее в клетки в количественном от ношении сильно варьирует в зависимости от состава пищи.

Известно несколько метаболических путей окисления глюкозы, главными из которых являются:

а) аэробное расщепление до углекислого газа и воды;

б) анаэробное окисление до лактата;

в) пентозный путь окисления;

г) окисление с образованием глюкуроновой кислоты.

Глубина окислительного расщепления молекулы глюкозы может

быть различной: от окисления одной из концевых группировок молекул до карбоксильной группы, что происходит при образовании глюкуроновой кислоты, до полной деградации молекулы глюкозы при ее аэро бном распаде.

2.1.1. Аэробное окисление глюкозы

В клетках аэробных организмов основным, по крайней мере в отношении общего количества расщепляющейся глюкозы, является ее аэробный распад до углекислого газа и воды. При расщеплении 1 М глюкозы ( 180 г ) в аэробных условиях выделяется 686 ккал свобод ной энергии. Сам процесс аэробного окисления глюкозы можно разде лить на 3 этапа:

1. Расщепление глюкозы до пирувата.

2. Окислительное декарбоксилирование пирувата до ацетилКоА.

3. Окисление ацетила в цикле Кребса ( ЦТК ), сопряженное с работой цепи дыхательных ферментов.

Эти этапы можно представить также в виде общей схемы:

Глюкоза > 2 пируват Д>2 ацетилКоА Д> 4СО2+ 10 Н2О

2.1.1.1. Расщепление глюкозы до пирувата

По современным представлениям первый этап окисления глюкозы протекает в цитозоле и катализируется надмолекулярным белковым комплексом гликолитическим метаболоном, включающим в себя до десятка отдельных ферментов.

Первый этап окисления глюкозы может быть в свою очередь раз делен на 2 стадии. В реакциях первой стадии происходит фосфорили рование глюкозы, изомеризация остатка глюкозы в остаток фруктозы, дополнительное фосфорилирование уже фруктозного остатка и, нако нец. расщепление гексозного остатка на два остатка фосфотриоз:

Эта реакция катализируется ферментом гексокиназой. В качестве фо сорилирующего агента в клетке используется АТФ. Реакция сопровож дается потерей свободной энергии порядка 5,0 ккал/моль и в усло виях клетки является необратимой.

Вторая реакция, катализируемая фосфогексоизомеразой, легко обратима.

Третья реакция катазируется ферментов фосфофруктокиназой. В этой реакции также теряется 3,4 ккал/моль энергии и она, как и гексо киназная реакция, в условиях клетки необратима.

Эта реакция катализируется ферментом альдолазой, реакция обратима. В результате реакции фруктозо1,6бисфосфат расщепляется на два триозофосфата.

Фосфодигидроксиацетон ( ФДА ) в условиях клетки легко изомеризуется в 3фосфоглицериновый альдегид ( ФГА ) при участии фермен та триозофосфатизомеразы в ходе пятой реакции. Поэтому мы можем считать, что на первой стадии этого этапа затрачивается 2 АТФ, а из молекулы глюкозы образуется две молекулы 3фосфоглицеринового альдегида.

На второй стадии первого этапа окисления глюкозы ФГА превращается в пируват. Поскольку при распаде молекулы глюкозы образуется 2 молекулы ФГА, при дальнейшем описании процесса мы дожны учесть это обстоятельство.

Следующая реакция рассматриваемого процесса является окисли тельной реакцией:

В ходе этой реакции, катализируемой дегидрогеназой 3фосфоглицеринового альдегида, происходит окисление ФГА в 1,3дифосфоглицериновую кислоту. Окисление идет путем дегидрирования, а отщепленные от субстрата атомы водорода переносятся на НАД+ с образованием восстановленной формы кофермента. Энергия окисления накапливается в клетке , вопервых, в виде энергии восстановленного НАДН+Н+,а, вовторых, в виде макроэргической связи продукта окис ления с участвующей в реакции фосфорной кислотой, т.е. в макроэр гической связи 1,3дифосфоглицериновой кислоты.

В седьмой реакции остаток фосфорной кислоты из 1,3дифосфо глицерата вместе с запасом энергии, накопленной в макроэргической связи, переносится на АДФ с образованием АТФ:

Эта обратимая реакция катализируется ферментом фосфоглицераткиназой.

Далее идет обратимая изомеризация 3фосфоглицериновой кисло ты в 2фосфоглицериновую кислоту при участии фермента фосфоглице ратмутазы:

В следующей , девятой по счету, реакции идет отщепление воды от 2фосфоглицериновой кислоты:

В ходе отщепления воды идет перераспределение электронной плотности в молекуле с образованием макроэргической связи между вторым атомом углерода енольной формы пировиноградной кислоты и остатком фосфорной кислоты. Реакция обратима, она катализируется ферментом енолазой.

Накопленная в макроэргической связи ФЭП энергия вместе с остатком фосфорной кислоты в ходе следующей реакции переносится на АДФ с образованием АТФ. Реакция катализируется пируваткиназой.

Реакция сопровождается потерей 7,5 ккал/моль энергии и в условиях клетки практически необратима.

Суммарное уравнение первого этапа аэробного окисления глюкозы:

Глюкоза + 2 АДФ + 2 Н3РО4 + 2 НАД+>> 2 пируват + 2 АТФ + 2 НАДН+Н+ + 2 Н2О

В ходе этого этапа высвобождается 140 ккал/моль энергии, основная ее часть ( около 120 ккал/моль ) накапливается в клетке в виде энергии 2 АТФ и энергии 2 восстановленных НАД+ АДЩ из которого следует, что на первом этапе молекула глюкозы расщепляется до двух молекул пировиноградной кислоты, при этом клетка на каждую молекулу расщепленной глюкозы получает 2 молекулы АТФ и две молекулы восстановленного НАДH+H+.

Регуляция работы первого этапа аэробного расщепления глюкозы осуществляется с помощью термодинамических механизмов и с помощью механизмов аллостерической модуляции регуляторных ферментов, принимающих участие в работе этого метаболического пути.

С помощью термодинамических механизмов осуществляется контроль направления потока метаболитов по данному метаболическому пути. В описанную систему реакций включены три реакции, в ходе которых теряется большое количество энергии: гексокиназная ( G0= 5,0 ккал/моль ), фосфофруктокиназная ( G0= 3,4 ккал/моль ) и пируваткиназная ( G0= 7,5 ккал/моль ). Эти реакции в клетке практически не обратимы, в особенности пируваткиназная реакция, и за счет их необратимости процесс становится необратимым в целом.

Интенсивность потока метаболитов по рассматриваемому метаболическому пути контролируется в клетке за счет изменения актив ности включенных в систему аллостерических ферментов: гексокина зы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Таким образом, пункты тер модинамического контроля метаболического пути одновременно явля ются и участками, на которых осуществляется регуляция интенсив ности потока метаболитов.

Главным регуляторным звеном системы является фосфофруктоки наза. Активность этого фермента подавляется высокими концентраци ями АТФ в клетке, степень аллостерического ингибирования фермента АТФ усиливается при высоких концентрациях цитрата в клетке. АМФ является аллостерическим активатором фосфофруктокиназы.

Гексокиназа ингибируется по аллостерическому механизму высо кими концентрациями Гл6ф. В этом случае мы имеем делом с рабо той сопряженного регуляторного механизма. В клетке после угнете ния активности фосфофруктокиназы высокими концентрациями АТФ на капливается Фр6ф, а значит накапливается и Гл6ф, поскольку реакция, катализируемая фосфогексоизомеразой, легко обратима. В таком случае повышение концентрации АТФ в клетке ингибирует акти вность не только фосфофруктокиназы, но и гексокиназы.

Очень сложно выглядит регуляция активности третьей киназы пируваткиназы. Активность фермента стимулируется Гл6ф, Фр1,6бф и ФГА по аллостерическому механизму так называя активация предш ественником. В свою очередь, высокие внутриклеточные концентрации АТФ,НАДН,цитрата, сукцинилКоА и жирных кислот угнетают активность фермента по аллостерическому механизму.

В целом, расщепление глюкозы до пирувата тормозится на уровне 3 указанных киназ при высокой концентрации АТФ в клетке,т.е. в ус ловиях хорошей обеспеченности клетки энергией. При недостатке энергии в клетке активация расщепления глюкозы достигается,во пер вых, за счет снятия аллостерического ингибирования киназ высокими концентрациями АТФ и аллостерической активации фосфофруктокиназы АМФ и, вовторых, за счет аллостерической активации пируваткиназы предшественниками: Гл6Ф, Фр1,6бф и ФГА.

Каков смысл ингибирования цитратом фосфофруктокиназы и цитратом и сукцинилКоА пируваткиназы? Дело в том, что из одной молекулы глюкозы образуется две молекулы ацетилКоА, который затем окисляется в цикле Кребса. Если в клетке накапливаются цитрат и сукцинилКоА, значит цикл Кребса не справляется с окислением уже наработанного ацетилКоА и есть смысл притормозить его допол нительное образование, что и достигается ингибированием фосфоф руктокиназы и пируваткиназы.

Наконец, угнетение окисления глюкозы на уровне пируваткиназы при повышении концентрации жирных кислот направлено на сбережение глюкозы в клетке в условиях, когда клетка обеспечена другим, бо лее эффективным видом энергетического топлива.

2.1.1.2. Окислительное декарбоксилирование пирувата

В аэробных условиях пировиноградная кислота подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетилКоА. Это превращение катализируется надмолекулярным пируватдегидрогеназным комплексом, локализованным в матриксе митохондрий. В состав пиру ватдегидрогеназного комплекса входят три различных фермента: пи руватдекарбоксилаза, дигидролипоатацетилтрансфераза и дегидроге наза дигидролипоевой кислоты, их количественные соотношения в составе комплекса зависят от источника выделения, как правило это соотношение приближается к 30:1:10.

Первый фермент этого комплекса пируватдекарбоксилаза ( Е1)

катализирует реакцию: Н

СН3СОСООН + ТДФЕ1 > СО2 + СН3 СТДФЕ1





Дата добавления: 2015-07-21; просмотров: 1082; Опубликованный материал нарушает авторские права? | Защита персональных данных | ЗАКАЗАТЬ РАБОТУ


Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Учись учиться, не учась! 9072 - | 6967 - или читать все...

Читайте также:

 

54.144.24.41 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.


Генерация страницы за: 0.009 сек.