Производные пирролидина – каптоприл и эналаприл

В 80-х годах XX века были созданы синтетические ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, обладающие антигипертензивным действием. Наиболее широкое применение из них сразу же получили производные пирролидина: каптоприл и эналаприл.

Основной химической структуры каптоприла и эналаприла является производное аминокислоты пролина – 2-метилпропионил-L-пролин:

Рис. 2

Каптоприл- первый синтетический серосодержащий ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента, основной представитель этой группы. Эналаприл отличается от каптоприла более сложной химической структурой и отсутствием в молекуле меркапто-группы (таблица 1). Он является «пролекарством», так как в организме гидролизуется до каптоприла, ингибирующего ангиотензинконвертирующий фермент.

Исходными продуктами синтеза каптоприла являются тиоуксусная и метакриловая кислоты. Они образуют тиоэфир, который превращают в хлорангидрид, или ацилируют пролин и полученное N-ацилпроизводное гидролизуют:

Производные пролина представляют собой белые кристаллические вещества (табл. 2). Каптоприл легко растворим в воде, этаноле, метаноле, хлороформе. Эналаприл умеренно растворим в воде, растворим в этаноле, метаноле и диметилформамиде.

Фармакопея США рекомендует для испытания их подлинности использовать ИК-спектры, которые должны соответствовать спектрам стандартных образцов.

Каптоприл и эналаприл идентифицируют методом ВЭЖХ по временам удерживания основных пиков. Каптоприл идентифицируют также методом ТСХ на пластинках Силуфол или Сорбфил УФ-254 параллельно со свидетелем в системе толуол - ледяная уксусная кислота (3:1). Методом ВЭЖХ определяют примесь каптоприла дисульфида (по параметрам пиков примеси и испытуемого вещества).

Каптоприл можно йодаметрическим методом определить количественно. Точную навеску (около 0,3 г) растворяют в 100 мл воды в колбе с притёртой пробкой, добавляют 10 мл 3,6 М серной кислоты и 1 г йодида калия, 2 мл раствора крахмала. Титруют 0,1 М раствором йодата калия до появления голубой окраски, не исчезающей в течение 30 сек. Определение основано на окислении сульфгидрильной группы йодом:

Количественное определение каптоприла в таблетках выполняют методом УФ-спектрометрии при длине волны 212 нм (растворитель 0,1 М раствор хлороводородной кислоты). Эналаприла малеат в таблетках определяют методом ВЭЖХ. (Беликов)

Определение подлинности эналаприла и каптоприла:

1. ИК-спектры каптоприла и эналаприла должны соответствовать спектрам соответствующих стандартных образцов (Фармакопея США).

Характеристические полосы в ИК-спектре каптоприла: 1742, 1589, 1245, 1229, 1202, 1192 см^-1

2. Оба препарата в пирролидиновом кольце имеют хиральный центр (С-2) и являются левовращающими изомерами. Удельное вращение каптоприла [а] от -125° до -134° (с 1,0%; абс. этанол).

3. УФ-спектр каптоприла имеет 1 слабо выраженный максимум, который не применим для количественного определения (215 нм). В УФ-спектре этанольного раствора эналаприла малеата наблюдается 1 максимум с длиной волны 260 нм (ароматическое кольцо).

4. Каптоприл и эналаприл идентифицируют методом ВЭЖХ по временам удерживания основных пиков.

5. Третичный атом азота определяют с привлечением общих осадительных реактивов на алкалоиды.

6. Карбоксамидную (каптоприл) и сложноэфирную связь (эналаприла малеат) обнаруживают гидроксамовой пробой.

7. Меркаптогруппу (SН) в каптоприле переводят в ионогенное состояние и обнаруживают реакцией с нитропруссидом натрия.

8. SН-группа в каптоприле обесцвечивает раствор йода (применяют для количественного определения).

9. Каптоприл идентифицируют методом хроматографии в тонком слое (ТСХ) на пластинках «Силуфол» или «Сорбфил» УФ- 254 в системе растворителей толуол - ледяная уксусная кислота (3:1).

10. После щелочного гидролиза эналаприла выделяется этанол, который подтверждают йодоформной пробой.

11. Нингидриновая проба за счет наличия аланина в эналаприле (сине-фиолетовое окрашивание)

12. На двойную связь в малеиновой кислоте:

а)с калия перманганатом в кислой среде - обесцвечивание.

б)обесцвечивание бромной воды с образованием дибромянтарной кислоты, которую определяют по т. пл.

Количественное определение.

1. Содержание каптоприла определяют методом йодатометрии, основанном на окислении меркаптогруппы йодом:

Титрант - калия йодат, индикатор - крахмал.

2. Количественное определение каптоприла (таблетки) выполняют методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 212 нм (растворитель 0,1 моль/л раствор хлороводородной кислоты); эналаприла малеата - при длине волны 260 нм.

3. Эналаприла малеат определяют алкалиметрически по малеиновой кислоте (индикатор фенолфталеин).

Форма выпуска. Каптоприл - таблетки по 0,025; 0,05 и 0,1 г, эналаприл - по 0,005, 0,01 и 0,02 г. Хранение. По списку Б, в сухом, защищенном от света месте в плотно укупоренной таре, каптоприл - при температуре не выше 30°С. Применение: Каптоприл - первый синтетический ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АПФ). Назначают каптоприл для лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности.

Эналаприл является «пролекарством», так как в организме он гидролизуется с образованием эналаприлата, являющегося ингибитором АПФ.

http://otherreferats.allbest.ru/medicine/00190797_0.html