Производное пирролидина – каптоприл

Химическое название:1-[(2S)-3-Меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин.

Фармакотерапевтическая группа: антигипертензивный препарат. Фармакологическое действие

Каптоприл первый из нового класса антигипертензивных препаратов, который конкурентно блокирует ангиотензин I, преобразующий фермент (ACE), фермент, ответственный за преобразование ангиотензина Iв фермент, ответственный за преобразование ангиотензина Iв ангиотензин II.

Каптоприл предотвращает превращение ангиотензина Iв ангиотензин II, блокируя ангиотензинпревышающий фермент, пептидилдипептил углеродную гидролазу.

Результатом этого является снижение в плазме ангитензина IIи повышение активности в плазме ренина (PRA) из-за утраты отрицательной обратной связи на образование ренина, вызванной снижением ангиотензина II. Снижение ангиотензина IIведет к сокращению секреции альдостерона и, как результат, небольшое повышение содержания сывороточного калия может произойти наряду с потерей натрия и жидкости.

Применение каптоприла вызывает снижение тонуса артериол и венозных сосудов, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает АД. Уменьшает преднагрузку, снижает давление в правом предсердии и в малом круге кровообращения.

Снижение кровяного давления обычно достигает максимума через 60-90 минут после орального принятия каптоприла. Длительность действия зависит от дозы. Снижение кровяного давления может быть постепенным, и чтобы достичь максимального терапевтического эффекта могут потребоваться несколько недель терапии.

Кровяное давление понижается примерно одинаково как в вертикальной, так и в горизонтальной позициях. Ортостатический эффект и тахикардия редки, но случаются у пациентов со сниженной массой тела, Прекращение приема каптоприла не ассоциируется с быстрым повышением кровяного давления.

Мr=217,2

Содержит не менее 98,0% и не более 101,5% каптоприла в перерасчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, метиленхлориде и метаноле.

Прозрачность раствора. Раствор 0,2г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на прозрачность раствора, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном В9.

pH. От 2,0 до 2,6 (2% раствор).

Посторонние примеси. Определение проводят по методу ВЭЖХ.

Испытуемый раствор.0,05 г субстанции растворяют в 100 мл подвижной фазы (ПФ).

Раствор сравнения. 2 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу (100 мл), доводят объемом раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,01 г субстанции растворяют в 100 мл ПФ и прибавляют 1 мл 0,05 М йода. 1мл полученного раствора разводят ПФ до 10 мл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. На хроматограмме должно наблюдаться 3 пика. Порядок элюирования пиков: калия йодид, каптоприла дисульфид. Разрешение (R) между пиками каптоприла и каптоприла дисульфида должно быть не менее 2,0.

Потеря в массе при высушивании. Около 1 г (точная навеска) субстанции сушат при остаточном давлении 5 мм рт. ст. и при температуре 60 ⁰С в течение 3ч. Потеря в массе не должна превышать 1,0 %.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г субстанции не должна превышать 0,2 % и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы (не более 0,002 % в субстанции).

Количественное определение. Около 0,3 г субстанции растворяют в 100 мл воды, прибавляют 10 мл серной кислоты разведенной 16 %,1 г калия йодида и титруют 0,0167 М раствором калия йодида до появления слабо - голубого окрашивания, не исчезающего в течении 30 с (индикатор - 2мл раствора крахмала).

http://www.bibliofond.ru/view.aspx?id=703911

Получение каптоприла

Каптоприл получают следующими путями: при первом способе - прямым ацилированием L-пролина хлорангидридом 3-ацетилтио-2 очередь получают взаимодействием метакриловой и тиоуксусной кислот. Образовавшийся в результате взаимодействия L- пролина с хлорангидридом 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты 1-(3-ацетилтио-2-D-метилпропаноил)-L-пролин далее подвергают аммонолизу с получением искомого каптоприла.

Второй способ отличается от первого лишь тем, что ацилированию хлорангидридом 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты подвергают предварительно защищенный по карбоксильной группе L-прлин - трет-бутиловый эфир L-пролина. Последний получают по следующей схеме: L-пролин ацилируют хлорбензилрвым эфиром с получением N- бензилоксикарбонил L-пролина. Восстановлением последнего водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле получают трет-бутиловый эфир L-пролина. После ацилирования последнего хлорангидридом получают трет-бутиловый эфир 1-(3-ацетилтио-2-метил-пропаноил) -L-пролина,из которого последовательно удаляются защитные группы. С помощью трифторуксусной кислоты гидролизуется сложноэфирная часть молекулы с получением 1-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролина, из диастереомеров которого после разделения отбирается 1-(3-ацетилтио-2-D-метил-пропанон)-L-пролин, и далее аналогично вышеописанному его подвергают аммонолизу с получением каптоприла.

http://bibliofond.ru/view.aspx?id=703911