Дисплазия молочных желез (фиброзно-кистозная болезнь)

Занимает одно из центральных мест в онкоморфологии как потенциальный источник развития рака молочных желез. В связи с этим целесообразно несколько отступить от классификационной схемы и начать изложение мате­риалов с указанного процесса. Вернее, комплекса процессов, характеризу­ющихся, по формулировке ВОЗ, широким спектром пролиферативных и ре­грессивных изменений ткани молочных желез с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов. Термин фиброзно­-кистозная болезнь наряду со многими другими, являющимися синонимами (кистозная мастопатия, болезнь Реклю, болезнь Шиммельбуша, мазоплазия, мастодиния, аденоз, хронический кистозный мастит, кистозная болезнь, ки­стозная десквамативная гиперплазия, кровоточащая грудная железа, фиброаденоматоз), используется для описания многочисленных морфологических изменений, в основном кистозного, фиброзного, пролиферативного характера, которые часто, но не обязательно, сосуществуют. Ряд синонимов, например болезнь Реклю, болезнь Шиммельбуша, кровоточащая грудная железа, хрони­ческий кистозный мастит, имеют лишь историческое значение. Несколько односторонне характеризует процесс термин «фиброаденоматоз». Термин «дисплазия молочных желез» не получил широкого распространения, так как происходит «наложение» более узкого понятия «дисплазия эпителия» на обо­значение процессов, в которых заинтересованы как эпителиальный, так и со­единительнотканный компоненты молочной железы. Возможно, что более адекватным является термин «фиброзно-кистозная болезнь» с указанием сте­пени пролиферативных процессов и атипии клеток.

Различают непролиферативную и пролиферативную формы фиброзно-кистоз­ной болезни. При непролиферативной форме имеется сочетание участков фиб­розной ткани с кистозными полостями. Многими исследователями показано, что патологические изменения при этом развиваются в пределах протоково-­дольковой единицы (ТПДЕ) и кисты формируются при дилатации мелких протоков (дуктулей -альвеол). В начале процесса образуются гроздевидные структуры в пределах дольки, параллельно рыхлая соединительная основа дольки фиброзируется и сливается с более плотной фиброзной междольковой тканью. Кисты выстланы либо атрофичным эпителием, либо эпителий подвер­гается апокриновой метаплазии. При этом крупные клетки с эозинофильной цитоплазмой лежат в один слой или образуют мелкие сосочки

Ряд авторов описывают слизистую метаплазию эпителия кист и обращают особое внимание на этот вид метаплазии как на фактор, повышающий степень риска развития рака. Иногда пррцесс фиброзирования превалирует и образу­ются опухолеподобные узлы главным образом за счет увеличения бесклеточ­ной гиалинизированной фиброзной ткани, окружающей атрофичные дольки и протоки - очаговый фиброз.

При пролиферативной форме фиброзно-кистозной болезни выделяют эпите­лиальный, миоэпителиальный и фиброэпителиальный типы пролиферации. Эпителиальная пролиферация проявляется в нескольких разновидностях. При одной из них (аденит, мазоплазия) микроскопически выявляются резко увели­ченные правильно сформированные железистые дольки, подобно физиологическому аденозу, например, при беременности. Внутридольковые мелкие протоки выстланы кубическим эпителием с темной компактной цитоп­лазмой. Второй слой составляют миоэпителиальные либо темноокрашенные, либо светлые пузырьковидные клетки. Редко в молочной железе обнаружива­ются только увеличенные дольки. Чаще участки подобного строения сочета­ются с кистами, мелкими фиброаденомами, очагами фиброза.

В большинстве случаев пролиферация эпителия начинается в терминаль­ных протоках внутри долек - дольковая гиперплазия и/или в прилежа­щей к дольке части экстрадолькового протока - протоковая гиперплазия. Как правило, представляет определенные трудности разграничение этих процессов и выделение того или иного вида гиперплазии, так как в основном изменения, как уже указывалось выше, затрагивают различные отделы ТПДЕ одновременно.

При дольковой гиперплазии возможно выделить два вида изменений. Один из них - увеличение числа мелких протоков (альвеол) - аденоз, когда в пределах дольки определяются многочисленные плотно лежащие альвеоляр­ные пузырьки, образованные двухслойным эпителием. Иногда резко выделя­ются светлые как бы раздутые клетки миоэпителия по периферии пузырьков. Описана особая форма аденоза - микрогландулярный аденоз. Макроскопически это подвижные узлы диаметром до 2 см с четкими границами. Микроскопически они представлены плотно лежащими однослой­ными трубочками, образованными высоким или кубическим эпителием с эо­зинофильной цитоплазмой. В просветах некоторых трубочек определяется эозинофильный секрет. Выделяют атипический вариант этой формы аденоза. Описаны единичные случаи развития на его фоне рака.

Для второго тина характерна пролиферация эпителия альвеол, когда про­светы их почти полностью облитерированы клеточными элементами, однако в отличие от долькового рака in situ в части альвеол просветы сохраняются, отмечается так называемый [по Д. И. Головину, 1982] физиологический поли­морфизм: мелкие темно-окрашенные и более крупные со светлой цитоплазмой клетки располагаются плотно друг к другу, как бы наслаиваются друг на друга. По классификации ВОЗ этот процесс называется атипической дольковой гиперплазией. В дифференциальной диагностике с дольковым раком in situ следует учитывать, что для последнего характерен однотипный вид клеток, диффузно заполняющих просветы альвеол и слабо связанных между собой. Отмечается мультицентричность возникновения подобных очагов. По данным различных авторов, степень риска развития рака на фоне атипической дольковой гиперплазии колеблется в пределах 9—14 раз у женщин в возрасте 45-47 лет по сравнению с частотой рака во всей популяции и падает до 3 раза у женщин в возрасте 55 —65 лет.

Другой разновидностью пролиферации является протоковая гиперплазия. Для нее характерны определенные типы пролифератов: солидные, сосочковые, железисто- и криброзно-подобные. В пролиферации уча­ствуют как эпителиальные, так и миоэпителиальные элементы. При этом последние имеют несколько вариантов пролиферации: равномерно концент­рический, центробежный (образуются скопления пузырьковидных клеток по периферии расширенных протоков), центростремительный (распространяются в центральные отделы пласта, где в виде мелких темноокрашенных элементов перемешиваются с более крупными эпителиальными клетками), миоидный (клетки приобретают вытянутую форму и выходят за пределы альвеол, что наиболее характерно для склерозирующего аденоза).

Сосочковые структуры, как правило, имеют фиброваскулярную ножку, типичную для внутрипротоковых папиллом, часть сосочков образована толь­ко эпителием. Среди других пролифератов особое место занимают сосоч­ковые. Считается, что множественные мелкие папилломы в отличие от папил­лом крупных протоков увеличивают риск развития рака в 4 -6 раз по сравне­нию с другими разновидностями протоковой гиперплазии. Примечательным в этом отношении является процесс, получивший название юношеский папилломатоз, который наблюдается чаще всего у подростков (12 — 16 лет) и поражает молочные железы на значительном протяжении. Микроскопи­чески обнаруживаются множественные кистозно расширенные протоки с па­пилломами. В основании последних отмечается выраженная пролиферация эпителия, иногда по типу аденоза. Больные с подобными изменениями требуют длительного наблюдения, так как показано, что в 5% случаев на фоне этого процесса в последующем развивается рак, при этом важное значе­ние имеет семейный анамнез.

Очень часто сосочковые пролифераты соединяются в центральных отделах протоков и образуют железисто- и/или криброзно-подобные, дырчатые струк­туры, однако последние не имеют таких правильных очертаний, как это наблюдается при внутрипротоком раке.

Ряд исследователей пытается выделять несколько степеней пролиферации клеток с нарастанием атипии и переходом в рак (от I —норма, II гипер­плазия, III- IV атипическая гиперплазия разной степени выраженности, V рак in situ). При этом отмечается и локализация процесса: либо от крупных протоков до мелких, но не всегда возможна точная классификация пораженного отдела протоковой системы; либо в той или иной части ТПДЕ. что было показано с помощью метода субмакроскопических срезов молочных желез и выделения под лупой двух типов изменений. Тип А. когда изменения касаются протоковой части ТПДЕ, и тип Б, соответствующий дольковой гиперплазии. Некоторые авторы по аналогии с другими локализациями выде­ляют слабую, умеренную и тяжелую дисплазию эпителия. Степень ее зависит от выраженности гиперхроматоза и полиморфизма ядер, появления фигур митоза, иногда атипических. И все же в молочной железе одним из важных дифференциально-диагностических признаков между раком in situ и атипичес­кой гиперплазией считается выявление в пролифератах миоэпителиальных элементов. Следует отметить, что пролиферация может наблюдаться и в апокринизированном эпителии.

Риск развития рака на фоне протоковой гиперплазии увеличивается в 4-6 раз но сравнению со всей популяцией.

Преобладание в пролифератах миоэпителиальных элементов приводит к формированию очагов склерозирующего (фиброзирующего) аденоза. В так называемой цветущей фазе они представлены различными структурами, ти­пичными для протоковой и дольковой гиперплазии. Наиболее характерными являются очаги аденоза в пределах дольки с появлением между трубочками вытянутых веретеновидных элементов — миоидный вариант пролиферации миоэпителия. Развитие рака на фоне склерозирующего аденоза большинством исследователей оспаривается.

Другой разновидностью склерозирующего процесса в молочных железах является поражение, для обозначения которого предложены термины: проли­феративные центры Semb’a, склерозирующаяся сосочковая пролиферация, до­брокачественная склерозирующаяся протоковая пролиферация, неинкапсулированное склерозирующееся поражение, инфильтрирующий эпителиоз, индуративная мастопатия, радиальный рубец. Имеет характерную звездчатую или овальную форму с фиброэластоидным ядром, вокруг которого располагают­ся тубулярные структуры доброкачественного вида с четкой дифференцировкой миоэпителия и эпителия. Эластин обнаруживается также по периферии в стенках протоков и сосудов. Зачастую вокруг образования располагаются сосочковые и солидные пролифераты, иногда с микрокальцинатами. Пролиферативные центры могут быть множественными, как пра­вило, сочетаются с обычными участками фиброзно-кистозной болезни. Не­которые авторы считают, что все разнообразие морфологических структур, присущих фиброзно-кистозной болезни, возникает в результате развития пролиферативных центров; обращают особое внимание на них, связывая с пролиферативными центрами морфогенез рака, особенно тубулярного. Дифференциальный диагноз последнего с пролиферативными центрами представляет иногда значительные трудности в связи с тем, что в центрах выражены процессы склероза и эластоза и образуются участки, имигирующие инвазивный рост опухоли. Однако под малым увеличением определя­ются контуры предсуществовавшей дольки и нетипичная для рака двухслой­ная выстилка тубулярных структур. В пролиферативном центре отмечается полиморфный характер структур от центра к периферии узла: тубулярные, сосочковые, солидные, крупные кисты с апокринизированным эпителием. Как правило, отсутствует инвазия в жировую клетчатку, однако последний признак необязателен. В отечественной литературе пролиферативные центры не выделяли из склерозирующего аденоза, рассматривая их как вариант последнего. Работы последних лет концентрируют внимание на данном поражении в связи с его важной ролью в морфогенезе рака.

Типичными вариантами фиброэпителиальной пролиферации в молочной железе являются цистопапилломы и фиброаденомы, которые очень часто обнаруживаются вместе с другими компонентами фиброзно-кистозной болез­ни в виде мелких узелков среди фокусов мазоплазии, аденоза, очагов склероза. Самостоятельное значение имеют цистопапилломы и фиброаденомы крупных размеров, они рассматриваются ниже в разделе, посвященном доброкачест­венным опухолям.