Церулоплазмин

Медьсодержащий белок плазмы, играющий важную роль в метаболизме меди и железа и в механизмах прооксидантных / антиоксидантных реакций.

Впервые описан в 1944 г. Холмбергом и Лауреллом. Церулоплазмин – белок фракции α2-глобулинов плазмы, в котором содержится около 95% общего количества меди сыворотки крови: на одну молекулу церулоплазмина приходится 6 - 8 атомов меди. Высокое содержание меди придаёт ему голубой цвет («небесно-голубой белок плазмы»). Синтезируется церулоплазмин преимущественно паренхиматозными клетками печени и, в меньшей степени, макрофагами и лимфоцитами. Сначала образуется пептидная цепь, затем добавляется медь от внутриклеточной АТФазы (фермент отсутствует при болезни Вильсона-Коновалова). Роль церулоплазмина в транспорте самой меди не очень значительна, поскольку оборот меди в нём медленный (основную роль в транспорте меди играют альбумин и транскупреин).

В качестве биомаркёра состояния обмена меди в организме церулоплазмин информативен в условиях её выраженного дефицита. Синтез церулоплазмина заметно стимулируется эстрогенами (беременность, терапия эстрогенами). Церулоплазмин относится к острофазным реактантам. Концентрация его в крови повышается во время воспаления, инфекции, травматических состояний — в результате активации транскрипции гена церулоплазмина α-интерфероном и цитокинами. Рост уровня церулоплазмина относительно медленный – пик на 4 - 20 днях после острого инсульта.

Основная физиологическая роль церулоплазмина определяется его участием в окислительно-восстановительных реакциях. Действуя как ферроксидаза, церулоплазмин выполняет важнейшую роль в регуляции ионного состояния железа - окислении Fe2+ в Fe3+. Это делает возможным включение железа в трансферрин без образования токсических продуктов железа. Поддержание нормального транспорта и метаболизма железа — жизненно важная функция церулоплазмина. При дефиците железа происходит активация транскрипции гена церулоплазмина гипоксия-индуцибельным фактором-1 (HIF-1), который также активирует гены эритропоэтина, трансферрина и его рецептора.

Церулоплазмин может действовать как прооксидант или как антиоксидант в зависимости от наличия других факторов. В присутствии супероксида (например, в воспаленном сосудистом эндотелии), он выступает катализатором окисления липопротеидов низкой плотности. На основании результатов эпидемиологических исследований, церулоплазмин рассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Первичный генетический дефицит церулоплазмина в гомозиготной форме вызывает тяжёлые нарушения метаболизма железа, во многом сходные с картиной гемохроматоза. Транспорт меди при этом страдает в меньшей степени. Клиническая картина включает блефароспазм, дегенерацию сетчатки, диабет, деменцию, экстрапирамидные расстройства. Вторичный дефицит церулоплазмина (вследствие нарушения включения меди в его молекулу при синтезе) – гораздо более частое явление. Дефицит меди в диете (неадекватная диета, парентеральное питание, мальабсорбция, терапия пенициламином) ассоциирован с нейтропенией, тромбоцитопенией, низким железом сыворотки, гипохромной нормо- или макроцитарной анемией, резистентной к терапии железом.

Болезнь Менкеса («болезнь курчавых волос») – связанная с Х-хромосомой генетическая аномалия, вызывающая нарушение поступления меди из желудочно-кишечного тракта в сосудистое пространство (отсутствует АТФаза, участвующая в механизмах транспорта меди в кровь). Соответственно, медь не поступает в печень и недоступна для включения в церулоплазмин, уровень его снижен. Клинически заболевание проявляется в задержке роста, нарастающей неврологической дегенерации. Характерны изменения волос (курчавые редкие и ломкие). Летальный исход при отсутствии лечения в течение первых 5 лет жизни.

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) - дефект гена 13 хромосомы, приводящий к отсутствию печёночной АТФазы, участвующей в механизме включения меди в церулоплазмин, нарушается и экскреция меди с желчью. Симптомы могут проявиться в 20 - 30 лет, но также и раньше или позже. В отличие от дефицита церулоплазмина, связанного с медьдефицитной диетой, и болезни Менкеса, в этом состоянии в организме наблюдается избыток меди и её отложение в тканях, включая печень, мозг, периферию радужной оболочки глаз (характерные кольца). Развиваются нарушения функции печени, сходные с острыми или хроническими гепатитами, дегенеративные изменения ЦНС и неврологические нарушения, изменения функции почек, реже – гематологические изменения (гемолиз, связанный с токсическим действием свободной меди). Выделение меди с мочой увеличивается в 5 - 10 раз. Уровень церулоплазмина низкий (за исключением иногда случаев, связанных с беременностью и воспалением).

Показания:

Скрининговый тест в диагностике болезни Вильсона-Коновалова.

Диагностика ацеруплазминемии, синдрома Менкеса и других состояний, связанных со снижением уровня церулоплазмина (в том числе, связанных с нарушениями питания).

Заболевания ЦНС неясной этиологии.

При необходимости углублённых исследований, связанных с оценкой оксидантно/антиоксидантного статуса, риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Тотальное парентеральное питание.

Референсные значения: 22 - 61 мг/дл.

Беременные – повышение примерно вдвое от исходного уровня в течение третьего триместра.

Повышение значений:

острофазный ответ (пик на 4 - 20 дни) при воспалении, инфекции, повреждении тканей, сердечно-сосудистых заболеваниях, некоторых злокачественных новообразованиях;

беременность (вдвое в третьем триместре);

применение лекарственных препаратов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, вальпроевая кислота, эстрогены, метадон, оральные контрацептивы, тамоксифен);

курение;

ревматоидный артрит;

болезнь Ходжкина;

гепатит, холестаз, механическая желтуха.

Понижение значений:

гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона -Коновалова);

синдром Менкеса («курчавых волос»);

ацерулоплазминемия;

дефицит меди при нарушениях питания;

применение лекарственных препаратов (L-аспарагиназа);

нефроз;

длительное парентеральное питание.

Интерферирующие факторы:

У новорожденного и младенцев уровни церулоплазмина примерно на 50% ниже, чем у взрослых (5-40 мг/дл), так что этот тест не может быть использован для диагностики болезни Вильсона-Коновалова в первые годы жизни.

Высокие концентрации регистрируются в период беременности и во время приема оральных контрацептивов.

Нормальный уровень церулоплазмина не исключает диагноз болезни Вильсона-Коновалова и необходимо проводить дополнительное определение меди в плазме и моче. Лечение избыточными дозами цинка может привести к блокированию поглощения меди в кишечнике с установлением синдрома дефицита меди, характеризующегося гипохромной микроцитарной анемией, лейкопенией и/или нейтропенией и выраженным низким уровнем церулоплазмина. Возврат к норме концентрации церулоплазмина происходит медленно после элиминации избыточного количества цинка.