Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

влагалища, УЗИ половых органов. Первый контрольный ос­мотр проводят через 1 месяц, затем через 3 месяца и далее 1 раз в год.

Механизм действия ЛНГ-ВМС Влияние на эндометрий

Внутри маточное введение ЛИГ подавляет рост эндомет­рия. Железы эндометрия уменьшаются в размерах, атрофиру­ются, строма становится отечной, развивается децидуальная реакция, стенки сосудов утолщаются и фиброзируются, про­исходит тромбоз капилляров. Иногда возникают воспали­тельная реакция, инфильтрация лейкоцитами, некроз стромы эндометрия.

Известно, что концентрация стероидных рецепторов в те­чение нормального менструального цикла меняется. Концен­трация прогестероновых рецепторов в железах эндометрия увеличивается в фолликулиновую фазу под влиянием эстра-диола и уменьшается после овуляции под влиянием прогесте­рона. Концентрация эстрогеновых рецепторов максимальна в пролиферативную фазу и уменьшается в секреторную фазу цикла.

H.Critchley и соавт. (1998) провели морфологическое ис­следование эндометрия у 14 здоровых женщин до и через 12 мес. после введения ЛНГ-ВМС. Авторы изучили концент­рацию и локализацию стероидных рецепторов в эндометрии. До введения ЛНГ-ВМС биопсия эндометрия выявила нор­мальную морфологическую картину, которая соответствовала пролиферативной и секреторной фазам цикла. Через 12 мес. после введения ЛНГ-ВМС обнаружены атрофия желез эндо­метрия, псевдодецидуолизация стромы, значительное умень­шение концентрации эстрогеновых и прогестероновых ре­цепторов, в результате чего, по их мнению, нарушаются мор­фология и функция эндометрия.

P.Zhu и соавт. (1999) провели биопсию эндометрия до и че­рез 12 мес. после введения ЛНГ-ВМС в позднюю фазу проли­ферации (на 10—12-й день цикла) для определения концент­рации эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Концен­трация их оказалась значительно ниже через 12 мес. после введения ЛНГ-ВМС, чем авторы и объясняют контрацептив­ный эффект и наступление аменореи.

Описанные выше изменения можно объяснить повышен­ным во много раз уровнем ЛНГ в эндометрии по сравнению с сывороткой крови при использовании ЛНГ-ВМС. К этому выводу пришли F.Pekonen и соавт. (1992). Они показали раз-

Гормональная внугриматочная левоноргестрел-рилизинг система: от контрацепции до ЗГТ 435

личное действие на эндометрий ЛНГ-ВМС и Норпланта. Продукция инсулиноподобного фактора роста, связанного с протеином-1 (ИПФР СП-1), который является маркером прогестинового действия на эндометрий, стимулируется при использовании ЛНГ-ВМС, но не Норпланта.

Современные исследования свидетельствуют о том, что эстрогены и прогестины индуцируют синтез различных регу-ляторных факторов, включающих факторы роста, их рецеп­торы и связанные с ними протеины. В эндометрии секреция ИПФР стимулируется эстрогенами. Действие ИПФР регули­руется шестью разновидностями инсулиноподобного факто­ра роста, связанного с протеинами (ИПФР СП), но только инсулиноподобный фактор роста, связанный с протеином-1 (ИПФР СП-1), выделяется в эндометрии под влиянием про­гестерона. Поэтому ИПФР СП-1 является маркером прогес­тинового действия на эндометрий. Он определяется в дециду-альных клетках стромы в позднюю фазу секреции или во вре­мя беременности, а также в клетках стромы эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС.

Сравнивая результаты определения в эндометрии инсули­ноподобного фактора роста, связанного с протеином-1 у жен­щин, использующих ЛНГ-ВМС и Норплант, S.Suhonen и со-авт.(1996) обнаружили наличие этого фактора у всех женщин, использующих ЛНГ-ВМС, и только у 1 из 8, применяющих Норплант. Таким образом, авторы подтвердили, что ИПФР СП-1 является маркером прогестинового влияния на эндоме­трий, которое выражается в подавлении роста эндометрия и децидуальной реакции стромы.

Ультраструктуру эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС изучал E.Rutanen (1998). Он выявил увеличение и отек стромы, дифференцировку фибробластоподобных клеток в децидуоподобные, которые представляют собой большие полигональные или сферические клетки с обилием цитоплазмы и бледными ядрами с выраженными ядрышка­ми. Автор отметил, что атрофия эндометрия при использо­вании ЛНГ-ВМС отличается от таковой при гипоэстрогении постменопаузального периода отсутствием децидуальной реакции стромы.

Представляет интерес исследование PZhu и соавт. (1995), в котором была изучена активность фактора VIII в эндотелии сосудов эндометрия для объяснения механизма межменстру­альных или длительных кровотечений при использовании ЛНГ-ВМС. У 18 женщин определяли этот фактор до и через 12 мес. после введения ЛНГ-ВМС (20 мкг/с). Обнаружено из-

436 6. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

менение активности фактора VIII. При дозе ЛИГ 2 мкг/с из­менений не было выявлено.

Таким образом, высокие концентрации ЛИГ в ткани эндо­метрия, как считают авторы, уменьшают пролиферацию кле­ток эндотелия и снижают активность фактора VIII, что явля­ется причиной нерегулярных кровянистых выделений. Одна­ко при длительном использовании Л НГ-ВМС подавление ак­тивности эндометрия и уменьшение числа сосудов приводят к уменьшению кровянистых выделений и в конечном итоге к прекращению менструаций.

Морфологическое и функциональное состояние эндомет­рия быстро восстанавливается после удаления Л НГ-ВМС (че­рез 1-3 мес). Менструальный цикл нормализуется в течение 30 дней.

Влияние на функцию яичников

Аменорея, наступающая в результате использования ЛНГ-ВМС, обусловлена не подавлением функции яичников, а ре­акцией эндометрия на локальное действие левоноргестрела.

B.Xiao и соавт. (1990) изучали гормональный профиль и состояние эндометрия при использовании Л НГ-ВМС. В те­чение первого года подавление овуляции отмечено у 55% женщин, через 6 лет — у 14%. Эти же авторы в 1995 г. выяви­ли, что после 6 лет использования ЛНГ-ВМС средний уро­вень Л НГ в сыворотке крови составил 314 pmol/1 и 470 pmol/1 при овуляции и ановуляции соответственно. В некоторых случаях даже при аменорее уровень ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона соответствовал показателям нормального цикла. Высокая частота овуляторных циклов после длитель­ного использования ЛНГ-ВМС указывает на то, что уровень ЛНГ в сыворотке крови недостаточен для подавления функ­ции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но до­статочен для локального действия на эндометрий.

В экспериментальном исследовании C.Wu и соавт. (1996) трем обезьянам вводилась ЛНГ-ВМС (6 мкг/с). У двух из них значительно снизилась концентрация эстрадиола и прогестеро­на и нарушился процесс овуляции. После удаления ЛНГ-ВМС все показатели нормализовались и овуляция восстановилась.

Некоторые авторы выделяют 4 типа реакции яичников в течение первого года использования ЛНГ-ВМС:

• ановуляция с подавлением продукции эстрадиола;

• ановуляция с повышением продукции эстрадиола;

• овуляция с неполноценной лютеиновой фазой цикла;

• нормальный овуляторный цикл.

Гормональная внутриматочная левоноргестрел-рилизинг сиаема: от контрацепции до ЗГТ 437

Ановуляторные циклы коррелируют с высокой концент­рацией ЛНГ в плазме крови, что характерно для первого года использования ЛНГ-ВМС. После длительного использова­ния системы более 2/3 циклов — овуляторные, так как невы­сокая концентрация ЛНГ в плазме не подавляет функцию яичников, а действует в основном локально на эндометрий.

J.Barbosa и соавт. (1990) считают, что циклическая функ­ция яичников сохраняется при использовании ЛНГ-ВМС вне зависимости от наличия или отсутствия менструальных кро­вотечений. Аменорея обусловлена локальным воздействием ЛНГ на эндометрий. Главную роль в предупреждении бере­менности играет не подавление овуляции, а изменение мор­фологии и функции эндометрия.

Представляет интерес оригинальное исследование V.So-derstrom-Anttilla и соавт. (1997), которое доказывает, что ЛНГ-ВМС не подавляет овуляцию и может быть использована как средство контрацепции при стимуляции овуляции у доноров ооцитов. В I группе было 7 доноров, которые использовали ЛНГ-ВМС. II группа - контрольная (без ЛНГ-ВМС). В ре­зультате стимуляции овуляции число полученных ооцитов со­ставило 12 в I группе и 14 во II, частота фертилизации — 63 и 53%, число беременностей — 40 и 29% соответственно.

Таким образом, на основании анализа публикаций по вопросу влияния ЛНГ-ВМС на функцию яичников можно сделать вывод о том, что в первый год применения ЛНГ-ВМС, когда уровень ЛНГ в кровотоке еще достаточно вы­сок, может наблюдаться нарушение функции яичников. При длительном использовании ЛНГ-ВМС невысокая кон­центрация ЛНГ в плазме крови не подавляет функцию яич­ников (даже при аменорее), а вызывает только изменения в эндометрии.

Влияние на шеечную слизь

Роль изменений шеечной слизи в контрацептивном эф­фекте ЛНГ-ВМС до конца не ясна. В исследовании J.Barbosa (1990) показано, что воздействие на шеечную слизь не являет­ся главным механизмом контрацептивного действия ЛНГ-ВМС, так как не выявлено различия в степени пенетрации сперматозоидов при использовании ЛНГ-ВМС и Nova-T. За счет гестагенного влияния изменяются физико-химичес­кие свойства шеечной слизи, что мешает продвижению спер­матозоидов. Кроме того, есть основания полагать, что ЛНГ оказывает прямое действие на сперматозоиды, изменяя их функциональную способность.