Синдром гіперстимуляції яєчників

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГЯ) - це досить великий комплекс патологічних змін в організмі, що виникає в ході проведення програми ЕКЗ (рідше - при інших видах стимуляції овуляції у жінки). При цьому відбувається значне збільшення розмірів яєчників з можливим розривом кіст, в черевній порожнині накопичується специфічна рідина (рідше такий же випіт утворюється в легенях), може бути тромбоз кровоносних судин і деякі інші прояви.

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГЯ) - ятрогенний стан, в основі якого лежить відповідь яєчників на екзогенне введення препаратів-індукторів овуляції, що перевищує фізіологічні рамки. Вперше синдром був описаний в 1943 р. як "syndrome d'hyperluteinisation massive des ovaries", і перший летальний результат СГЯ зафіксований в 1951 р. від ниркової недостатності (НН).

Нині, у зв'язку з інтенсивним розвитком новітніх допоміжних репродуктивних технологій з використанням сучасних протоколів стимуляції суперовуляції, ризик розвитку СГЯ постійно зростає. По суті, цей синдром можна представити як втрату контролю над гіперстимуляцією яєчників, що проводиться. Клінічні симптоми СГЯ проявляються в лютеінову фазу циклу і на ранніх термінах вагітності, коли більшість жінок вже покинули центри ЕКЗ. У зв'язку з цим лікарі акушери-гінекологи і лікарі анестезіологи-реаніматологи повинні знати клінічні прояви цього синдрому, що дозволить правильно проводити інтенсивну терапію.

Частота виникнення СГЯ, за даними різних авторів, дуже різноманітна. У більш ранніх роботах синдром середнього ступеня тяжкості зустрічається в 8-23% випадків, а важкий - від 0,008% до 10%. Нині частота виникнення важких форм СГЯ коливається від 0,5% до 5% від циклів суперовуляції. За даними Наукового центру акушерства, гінекології і перинатології РАМН (2005), частота виникнення важкої форми синдрому залежить від протоколу суперовуляції і коливається від 9% до 15%. Смертність складає 1/450000 - 500000 пацієнтів. Причини смерті, про які повідомлено в літературі, включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД), інфаркт мозку, печінково-ниркову недостатність.

 

Етіологія

Встановлено, що при стимуляції яєчників кломіфеном СГЯ зустрічається рідше і перебігає в більш легкій формі, а застосування гонадотропних препаратів в 4 рази частіше призводить до розвитку цього синдрому. Простежується також прямий зв'язок між дозою гонадотропних препаратів і тривалістю їх прийому. Частіше важкі форми СГЯ спостерігаються при застосуванні агоністів рилізинг-фактору лютеїнізуючого гормону. Етіологія СГЯ складна, і багато аспектів ще не з'ясовано. Вважається, що хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ), екзогенний або ендогенний (при настанні вагітності), є центральним чинником в запуску синдрому. Розвиток важкої гіперстимуляції яєчника можна запобігти, якщо не призначати для індукції овуляції ХГЛ. Ризик розвитку важких ускладнень зменшується також при заміні хоріонічного гонадотропіну прогестероном для підтримки лютеінової фази менструального циклу. У зв'язку з цим, імовірно, ХГЛ стимулює викид медіаторів, які мають потужний вплив на судинну систему і відповідальні за клінічні симптоми в розвитку цього синдрому. Використання агоністів або антагоністів гонадотропін-рилізинг-гормону (Гн-РГ) в протоколі проведення суперовуляції призводить до зниження частоти виникнення синдрому, хоча цей факт - все ще об'єкт розбіжностей. Нещодавно проведений метааналіз продемонстрував відсутність різниці у виникненні СГЯ при використанні сечових або рекомбінантних форм фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). Овулогенна терапія кломіфену цитрату у поєднанні з ХГЛ рідко призводить до важкої форми СГЯ. При використанні клостилбегіту синдром легкого або середнього ступенів тяжкості розвивається приблизно в 8% випадків. Описані окремі випадки розвитку синдрому в спонтанних циклах.

СГЯ розвивається частіше після перенесення ембріонів в порожнину матки. Більш ранній початок, як правило, призводить до важчих форм захворювання. Проте, практично не відмічені випадки початку СГЯ на тлі стимуляції суперовуляції, а всі вони проявлялися, максимум, напередодні перенесення.

Причини СГЯ досі точно не визначені, хоча вважається, що первинний механізм захворювання запускається підвищеним рівнем рідини, що міститься у фолікулах, а також естрадіолу, прогестерону, гістаміну, простагландину. Зважаючи на те, що стимуляція суперовуляції в програмі ЕКЗ спрямована на підвищення рівня статевих гормонів, можна сказати, що уся процедура ЕКЗ - це балансування на межі "нормальної" гіперстимуляції і гіперстимуляції у рамках СГЯ. Симптоми СГЯ частіше проявляються через 5-8 днів після введення препаратів ХГ (наприклад, Прегнілу).

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГЯ) в легкій формі практично завжди супроводить індукцію суперовуляції. СГЯ проявляється збільшенням яєчників, за рахунок чисельних кіст, крововиливів і набряку строми; випотом в серозні порожнини, розвитком електролітного дисбалансу, гіповолемії, гемоконцентрації, зниженням ниркової перфузії, а у важких випадках може ускладнитися гострою нирковою недостатністю, тромбоемболією, респіраторним дистрес-синдромом дорослих. Описані незвичайні випадки важкого прояву синдрому гіперстимуляції яєчників без збільшення останніх, а також летальні результати.

 

Патогенез

Провідна роль в розвитку асциту, гідротораксу, анасарки, порушення внутрішньосудинної коагуляції при СГЯ належить високоактивним речовинам фолікулярної рідини, кількість якої після стимуляції овуляції різко зростає. Разом з цим різко збільшуються рівні естрадіолу, прогестерону, гістаміну, простагландинів і продуктів метаболізму. Останніми роками виявлено підвищення вмісту карциноембріонального антигена СА-125 - пухлинного маркера. Його роль в розвитку патології не з'ясована.

Швидка фільтрація рідкої частини крові призводить до гіповолемії і гемоконцентрації. Гіповолемія, у свою чергу, викликає зниження ниркової перфузії, яка сприяє вторинному виникненню олігурії, порушенню електролітного балансу, гіперкаліємії і азотемії. Гіповолемія клінічно проявляється гіпотензією, тахікардією, збільшенням гематокриту, гіперкоагуляцією; олігурія і азотемія у важких випадках можуть бути симптомами уремії.

Причина зміни проникності судинної стінки при СГЯ невідома. Патолого-анатомічні порушення при СГЯ характеризуються значним збільшенням яєчників, великою кількістю фолікулярних і текалютеїнових кіст, набряком строми. Кісти заповнені прозорим або геморагічним вмістом. На поверхні яєчників нерідко виявляються сліди розривів кіст і ділянки некрозу. Матка і маткові труби, як правило, без змін. При мікроскопічному дослідженні тканини яєчників виявляються множинні лютеїнові кісти з геморагічною інфільтрацією, лютеінізація фолікулярних кіст, некроз коркової речовини, набряк строми з множинними крововиливами.

 

Чинники, які можуть сприяти виникненню СГЯ:

- хоріонічний гонадотропін людини;

- судинний ендотеліальний чинник зросту;

- естрадіол;

- ренін-ангіотензинова система яєчника;

- кінін-калікреїнова система яєчника;

- інтерлейкин – 6;

- простагландини;

- інсулін;

- фактор Віллебранда;

- цитокіни;

- молекули адгезії ендотелію;

- гістамін;

- ендотелін- 1.

Відмічена висока кореляція між активністю реніна плазми і тяжкістю синдрому. Ренін, ймовірно, яєчникового походження. Призначення інгібіторів АПФ зменшувало розвиток важкої форми СГЯ на 40%. Окрім цього, слід виділяти ряд чинників ризику виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників.

 

Фактори ризику розвитку СГЯ:

- молодий вік (< 35 років);

- низький індекс маси тіла - астенічний тип статури;

- синдром полікістозних яєчників;

- наявність алергічних реакцій;

- висока активність естрадіолу в сироватці крові.

- наявність попереднього епізоду СГЯ;

- збільшена кількість фолікулів, що розвиваються;

- введення високих або подвійних доз екзогенного хоріонічного гонадотропіну;

- протокол стимуляції суперовуляції з агоністами Гн-РГ;

- вагітність.

Наявність у пацієнтки синдрому полікистозних яєчників (СПКЯ), ймовірно, є головним чинником ризику розвитку СГЯ. Пацієнти з важким синдромом гіперстимуляції яєчників, як правило, мають обтяжений алергологічний анамнез. Патофізіологічні зміни, що виникають в яєчниках, протягом синдрому нагадують надактивну запальну реакцію за участю різних цитокінів. A. Enskog і співавт. висунули гіпотезу, що відмінності в імунологічній реактивності пацієнток можуть бути прогнозуючою ознакою розвитку синдрому. Схему патогенезу СГЯ можна представити таким чином:

- в результаті стимуляції яєчників відбувається збільшення їх об'єму, процес неоангіогенезу, надлишок гормонів і деяких вазоактивних речовин;

- активація ренін-ангіотензинової системи за участю цитокінів (Іл-1, Іл-2, Іл-6, Іл-8, фактору некрозу пухлинного зросту і СЕФР) призводить до збільшення проникності капілярів:

у зв'язку з їх підвищеною проникністю відбувається масивний вихід плазми в позасудинний простір з секвестрацією її у формі асциту, гідротораксу і анасарки.

- Це призводить до:

до гіповолемії і гемоконцентрації;

великих втрат білку;

формування полісерозитів;

порушення ниркової перфузії;

порушення функції печінки;

розвитку РДСД;

тромбоемболічних ускладнень.

Масивне ексудативне позаклітинне накопичення рідини у поєднанні з гіповолемією і гемоконцентрацією кінець кінцем призводить до поліорганної недостатності.

Пізній розвиток синдрому - більше 7 днів після введення овуляторної дози ХГЛ - пов'язаний з настанням вагітності і збільшенням активності ендогенного хоріонічного гонадотропіну. В цьому випадку розвиток синдрому перебігає важче, триває до 8-12 тижнів вагітності з хвилеподібним посиленням і послабленням симптоматики.

СГЯ важкого ступеня характеризується збільшенням яєчників в розмірах більше 12 см в діаметрі. Вони легко пальпуються через передню черевну стінку. Важкий ступінь СГЯ може маніфестуватися широким спектром клінічних проявів і вираженими лабораторними порушеннями.

При СГЯ завжди розвивається гіповолемія як наслідок переміщення рідини в позасудинний простір. Протягом "активної фази" СГЯ реабсорбована рідина переноситься в позасудинний простір. Це посилює гіповолемічні порушення, сприяє прогресу асциту. Набряки уповільнюють доставку кисню і погіршують функцію тканин і різних органів. Тривала гіповолемія призводить до звуження просвіту аферентних артеріол, зниження перфузійної здатності паренхіми нирок, внаслідок чого виникає НН, що є одним з найбільш важких ускладнень СГЯ. У зв'язку з цим програма інтенсивної терапії обов'язково повинна включати лікування онкотичної недостатності плазми шляхом призначення розчинів колоїдів. Основна мета призначення колоїдів - відновлення і підтримка адекватної перфузії і функції життєво важливих органів, таких як нирки. Асцит виступає першим проявом феномену підвищеної судинної проникності (характерної ознаки СГЯ) і може супроводжуватися плевральним і/або перікардіальним випотами. Початок накопичення асцитичної рідини можна виявити тільки при УЗД. Гідроторакс часто виступає наслідком пропотівання асцитичної рідини через діафрагмальні лімфатичні судини і частіше виникає з правого боку. Неодноразово повідомлялося про випадки важкої форми СГЯ, при яких єдиною ознакою, за винятком збільшених яєчників, був великий гідроторакс. Це підкреслює, що при розвитку синдрому абсолютно необов'язкове поєднання усіх клінічних ознак.

Високі концентрації статевих стероїдних гормонів і ушкодження ендотелію судин викликають гепатоцелюлярні і холестатичні зміни. Лабораторними ознаками дисфункції печінки служать: підвищення рівня білірубіну, активності трансаміназ і лужної фосфатази на тлі гіпопротеїнемії. Описані випадки жовтяниці, які купірувалися впродовж 4 тижнів без спеціального лікування. При обстеженні пацієнток з порушенням функції печінки на фоні СГЯ необхідно виключити інші можливі причини виявлених порушень, в т. ч. гепатит А, В, С, цитомегаловірусну інфекцію, інфекцію вірусом Эпштейна - Барра і інші захворювання. УЗД печінки дозволяє виключити патологію жовчовивідних шляхів.

На думку ряду авторів, підвищення гематокриту більше 55% вказує на критичну ситуацію. У більшості подібних випадків асцит поєднується з олігурією і гіпонатріємією. Розвиток вираженої гіпонатріємії може призвести до набряку мозку і, відповідно, до неврологічних ускладнень із змінами психічного статусу. Також можуть спостерігатися гіперкаліємія і метаболічний ацидоз. У результаті при критичних формах СГЯ недостатня перфузія нирок призводить до ниркової недостатності, підвищення рівня креатиніну, зростає активність АЛТ і АСТ на 30%. У хворих на важку форму СГЯ виникає транзиторний імунодефіцит з пониженням рівнів імуноглобулінів, що підвищує у цих пацієнтів ризик активації госпітальних інфекцій. Більш ніж у 83% жінок має місце хоча б одноразове гектичне підвищення температури впродовж доби. Діурез, контроль ваги тіла, вимір окружності живота є важливими параметрами в процесі динамічного спостереження. Величина гематокриту розглядається як один з основних критеріїв ступеня важкості СГЯ.

Вважається, що СГЯ частіше виникає у жінок наступних груп:

- Вік менше 35 років.

- Синдром полікистозних яєчників.

- Астенічна статура.

- Високий рівень естрадіолу під час стимуляції суперовуляції (більше 4000 пг/мл).

- Безліч фолікулів в результаті стимуляції суперовуляції (більше 35).

- Вагітність, що наступила після стимуляції і перенесення ембріонів.

- Проведення підтримки лютеінової фази за допомогою препаратів ХГ.

- Стимуляція суперовуляції за допомогою ГТРГ – агоністів.

В той же час низький ризик розвитку СГЯ у жінок наступних груп:

- вік більше 36 років;

- "спокійні" яєчники, що слабо відповідають на стимуляцію;

- ожиріння;

- низький рівень естрадіолу (менше 4000 пг/мл);

- наявність всього декількох зрілих фолікулів після стимуляції суперовуляції;

- безплідний цикл до початку лікування.

 

Класифікація СГЯ за Шенкером і Вайнштейном:

Таблиця 1. Класифікація СГЯ за Шенкером і Вайнштейном:

Форма СГЯ	Частота	Вираженість	Клінічні ознаки	УЗ - розміри яєчників (см)
Легка форма	23% від числа усіх випадків	1 стадія	Відсутні	4-5
2 стадія	Яєчники більше 5 см в діаметрі	5-8
Стан середньої важкості	10% випадків	3 стадія	++ болі і відчуття важкості внизу живота	5-10
4 стадія	++ нудота, блювота, діарея	5-12
Важка форма	2% усіх випадків	5 стадія	++ асцит, гідроторакс	більше 12
6 стадія	++ гіперкоагуляція, олігурія, ниркова недостатність	Яєчники різко збільшені в розмірах, можливі розриви і перекрут

Таблиця 2. Класифікація важкої і критичної стадій СГЯ

 

Важка стадія СГЯ	Критична стадія СГЯ
Збільшення яєчників	Збільшення яєчників
Масивний асцит ± гідроторакс	Напружений асцит ± гідроторакс
Лейкоцити > 15 на 10 в 9/л	Лейкоцити > 35 на 10 в 9/л
Гематокрит > 45%	Гематокрит > 55%
Виражена олігурія	Виражена олігурія
Креатинін 1-1,5 міліграм% (88-132 мкмоль/л)	Креатинін 1,6 міліграм% (141,3 мкмоль/л)
Анасарка РДСД, тромбоемболія Дисфункція печінки	Ниркова недостатність

 

СГЯ легкого ступеня реєструється у більшості пацієнток, які вирішили вдатися до таких методів лікування безпліддя, як ЕКЗ. Як правило, легкі прояви СГЯ не приховують в собі серйозної небезпеки для здоров'я жінки. Важливо не допустити, щоб ця фаза перейшла у більш важку.

Крім того, розрізняють 3 варіанти перебігу СГЯ важкого ступеня: із порушеннями згортання крові, з порушеннями функції печінки, з порушеннями функції дихальної системи. Важкі форми СГЯ реєструються в середньому в 9-15% випадків. Смертельні випадки фіксуються рідко, їх причиною найчастіше стає печінково-ниркова недостатність, інфаркт мозку або РДСД (респіраторний дистрес-синдром дорослих).

Наявність СГЯ не означає, що зачаття не відбулося. Відмічено, що у жінок з СГЯ вагітність настає майже удвічі рідше, ніж у тих, у кого не було ускладнень, але, сама по собі наявність СГЯ не означає неефективність програми ЕКЗ.

Настання вагітності різко обтяжує перебіг СГЯ внаслідок включення гормональних механізмів підтримки вагітності.

Суб’єктивно самопочуття жінки при легкому ступені СГЯ страждає трохи: відзначається відчуття важкості і незначні болі, що тягнуть, в животі, напруга, деяке здуття живота.

При середньому ступені СГЯ дискомфорт в ділянці живота більше виражений. Живіт роздутий, його окружність збільшена як при вагітності. Крім того, з'являється нудота, блювота, нерідко - часте рідке випорожнення. Зростання ваги може бути значним за рахунок затримки рідини.

При важкому ступені СГЯ загальний стан середньої важкості або важкий, додатково до описаних ознак з'являються задуха, тахікардія, зниження артеріального тиску. Живіт збільшений в об'ємі за рахунок асциту і напружений.

Допоміжні репродуктивні технології не виключають появи несприятливих наслідків. Тому в момент надходження пацієнтки до стаціонару, де паралельно виконується ведення вагітності, здійснюється її ретельне обстеження зі встановленням стадії СГЯ. Для того, щоб забезпечити ефективну інфузійну терапію, слід провести необхідні заходи для забезпечення повноцінного доступу до вен. Крім того, здійснюється катетеризація сечового міхура, яка дозволяє оцінити погодинний діурез, а також здійснювати контроль внутрішньочеревного тиску (ВЧТ). Як правило, саме ВЧТ найчастіше провокує несприятливий результат захворювання, яке виникає після ЕКЗ.