Частота вродженої патології при ДРТ

За 30-тирічну історію допоміжні репродуктивні технології (ДРТ), а зокрема екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ), стали досить відточеними процедурами. Але навіть при широкому застосуванні штучного запліднення багато пар ставляться до нього з недовірою або побоюванням.

Ось приклад деяких найпоширеніших міфів, пов'язаних з ДРТ (на підставі аналізу чисельних Інтернет-ресурсів для пацієнтів):

- при ЕКЗ народжується генетично невідповідна дитина;

- ЕКЗ робити соромно, народжується "другосортна" дитина;

- діти, народжені за допомогою ДРТ, мають генетичні захворювання або затримку в розвитку;

- дитина буде стерильна;

- завагітніти з першої спроби ЕКЗ неможливо;

- ЕКЗ завжди призводить до багатоплідної вагітності;

- вагітність перебігає дуже важко, з великою кількістю ускладнень;

- ЕКЗ - це боляче;

- ЕКЗ можна зробити в будь-якому віці;

- ЕКЗ - те ж саме, що і сурогатне материнство;

- ЕКЗ реально набагато дешевше, ніж прайсова вартість в клініках.

Усі вони засновані на банальних людських страхах, і більшість їз них досить легко спростовується. Але, як не буває диму без вогню, так і не буває людського страху без причини. Переважно вони викликаються психологічними причинами. Але деякі (наприклад, міф №3) заслуговують на особливу увагу, на якій і зупинимося детальніше.

Актуальність питання вроджених захворювань у дитини не викликає сумніву. Близько 3% немовлят мають вроджену патологію, велика частина з якої розпізнається ще в ранньому дитинстві. Рідше - в трохи більше старшому або в дорослому віці. Чинники, що викликають цю патологію, переважно є генетичними. Негенетичні ж чинники розпізнаються набагато менш часто.

Вроджена патологія обумовлюється декількома чинниками:

- хромосомна аберація;

- менделеськими порушеннями (порушення в одному гені);

- полігенними/мультифакторними порушеннями, обумовленими кумулятивним ефектом порушень в декількох генах;

- імпринтінг і його порушення;

- тератогенними впливами екзогенних чинників.

Генетичні чинники викликають близько 50-60% спонтанних абортів в першому триместрі вагітності, а також визначаються у 5% мертвонароджених. При народженні дитини з вродженою патологією ризик її повторення при наступній вагітності складає 1-5%. Аналогічний же ризик народження хворих дітей у пацієнтів з такими фенотипічними проявами. Варто відзначити, що ризик виникнення такої патології "de novo" в загальній популяції складає менше 0,1%. Цим і пояснюється увага вчених-клініцистів і потенційних пацієнтів до проблеми генетично-обумовлених захворювань при ДРТ і мінімізації вірогідності спадкової їх передачі або виникнення "de novo".

Давайте розглянемо це питання, пославшись на дані міжнародної статистики.

Ризик народження дитини з генетичною патологією існує незалежно від того, чи настала вагітність природним шляхом або при застосуванні ДРТ. Але, частота спонтанних абортів має тенденцію до підвищення при ДРТ і корелює з кількістю плодів і віком матері.

При вагітності, що наступила природним шляхом, середній вік матері, яка народжує вперше, коливається в межах 27-28 років (залежно від країни), тоді як вік жінок, які вдаються до використання ДРТ, зазвичай перевищує 33 роки. З підвищенням віку жінки підвищується ризик виникнення вродженої патології у дитини, що пов'язано з кумулятивним впливом токсичних і потенційно мутагенних чинників як на репродуктивні органи жінки, так і увесь організм в цілому, знижуючи рівень здоров'я, підриваючи гормональний фон і підвищуючи кількість спонтанних мутацій в попередниках яйцеклітин. Це підтверджується тим, що з підвищенням віку жінки асоціюється зниження перинатального виживання дітей і частота вроджених захворювань.

Що стосується вродженої патології, то її підвищений рівень дійсно спостерігається при застосуванні ДРТ. Зокрема, в загальній популяції він складає в середньому 2-3%, з яких 0,5-0,6% обумовлені хромосомною аберацією. Близько половини з цієї патології пов'язані з аутосомами, друга ж половина - зі статевими хромосомами. З цієї кількості 1% новонароджених мають фенотипічні прояви захворювань (основними з яких є: муковісцидоз, серповидно-клітинна анемія, α- і β- таласемія, хвороба Тей-Сакса, Менделя). Ще близько 1% новонароджених мають полігенну/мультифакторну патологію. Переважно ця патологія обмежується одним органом, рідше - системою органів. Наприклад: гідроцефалія, аненцефалія, Spina bifida, розщеплена ("заяча") губа, розщеплене небо ("вовча паща"), серцева патологія, вроджена клишоногість.

При застосуванні ЕКЗ частота складає 2,2 - 6,6%, технології ІКСІ - 3,2 - 8,9%. При цьому, статистично достовірної різниці між ЕКЗ і ІКСІ не спостерігається. Незважаючи на підвищення ризику вродженої патології, немає даних, що це обумовлено прямим впливом ДРТ-процедур.

Що стосується застосування самої ж технології ІКСІ, то використання з цією метою сперматозоїдів еякулята частота вродженої патології складає 2,4%, епідідімальних - 3,8%, тестикулярних - 9,2%. При цьому анеуплоідія спостерігається в середньому в 1,48% сперматозоїдів еякулята, 2,3% - епідідімальних, 6,2% - тестикулярних сперматозоїдів. Отримані хірургічним шляхом сперматозоїди зазвичай характеризуються підвищеним рівнем мозаїцизму, гоно- або аутосомальною дисомією, диплоїдним набором хромосом, що позначається на їх рухливості і морфологічних характеристиках, порушенням сперматогенезу. Оліго- і азооспермія, які спостерігаються при аномаліях каріотипу і микроделеціях Y -хромосомы - є генетично обумовленими захворюваннями і передаються у спадок по чоловічій лінії. Варто відзначити, що індекс фрагментації ДНК в сперматозоїдах, отриманих інвазивним шляхом, перевищує такий для "контрольних сперматозиодів" і корелює з індексом фарбування високомолекулярної ДНК. Фрагментація ДНК в сперматозоїдах може не перешкоджати заплідненню яйцеклітини і подальшому розвитку фенотипічно нормального ембріона, але сприяти подальшому розвитку імпрінтінгових захворювань. Частота фертилізації імплантації ембріона при використанні сперматозоїдів еякулята і отриманих хірургічно статистично достовірно не відрізняється і корелює з віком матері.

Повертаємося до клінічних аспектів вагітності, відносно яких відзначається наступна тенденція: вагітність, що наступила за допомогою ДРТ, достовірно частіше закінчується передчасними пологами. Причому, ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection - введення сперматозоїда в цитоплазму ооцита) - на строку- 36,8 тижнів, ЕКЗ - 29,3 тижнів. Це, мабуть, пояснюється тим, що технологія ICSI переважно може застосовуватися при чоловічому безплідді, звичайне ЕКЗ - при жіночому, що може супроводжуватися не лише порушеннями функцій репродуктивної системи, але і інших систем організма. Вага дітей при використанні різних ДРТ відрізняється не суттєво. Частота народжень дитини з низькою вагою - також відрізняється не суттєво. Разом з цим, при застосуванні ЕКЗ частіше народжуються діти з дуже низькою вагою. Перинатальна смертність при ДРТ достовірно вище, але між ЕКЗ і ICSI відрізняється не суттєво.

У психомоторному розвитку може відзначатися відставання дітей, народжених при використанні ICSI в 2-3 літньому віці, який дуже важливий у відношенні подальшого становлення розумової діяльності дитини. Це пов'язано в першу чергу з причиною безпліддя батьків, тобто з якістю ооцита або сперматозоїда. Рівень IQ інших дітей не відрізняється від такого у "звичайних" дітей і при ЕКЗ. При застосуванні ДРТ набагато частіше спостерігається церебральний параліч, епілепсія. При цьому чинником ризику є швидше низька вага, недоношеність (що може бути пов'язане з пологовими травмами), а також чоловіча стать дитини.

В структурі захворюваності відзначаються наступні особливості: набагато частіше у дітей виникає респіраторний дистрес-синдром, що пов'язано з недоношеністю і непідготовленістю дихальних шляхів; хірургічна патологія (напр., вади серця, гіпоспадія), білатеральна синдактилія, мікроцефалія, енцефалопатія, крилоподібна шия. Відзначається більш часте загострення хронічних захворювань, що може свідчити про більш низький рівень імунітету. З пухлинних захворювань у дітей на першому плані виступають нейробластома, ретинобластома, лейкемія, що дослідники пов'язують із побічною дією препаратів, що використовувалися при лікуванні безпліддя матері. На жаль, статистики віддалених даних доки немає, оскільки ДРТ умовно молоді.

Паралельно з генетично-обумовленими і соматичними захворюваннями слід зазначити групу імпрінтінгових захворювань, пов'язаних з порушенням епігенетичної регуляції генної експресії. Дані наукових досліджень свідчать, що у дітей, народжених при використанні ДРТ, може у декілька разів відрізнятися структура експресії декількох сотень генів, а близько 50 генів - вдесятеро. Серед них гени, що кодуюють гістонові білки і чинники регуляції транскрипції. Це обумовлює підвищення числа таких захворювань, як синдром Прадера-Віллі, Альгельмана, Рассела-Сильвера, Видемана-Беквита, Мак-Къюна-Олбрайта, транзиторний неонатальний діабет і псевдогіпопаратіреоїдізм. Крім того, при втраті структури метилірування/імпрінтінгу батьківські алелі можуть відновити властиву їм епігенетичну карту за допомогою інших епігенетичних маркерів, таких як, наприклад, модифікація гістонових білків.

Однояйцеві близнюки, зазвичай ушкоджуються разом у разі усіх груп згаданих захворювань, тоді як різнояйцеві - далеко не завжди. Багатоплідна вагітність стає додатковим чинником ризику для розвитку вродженої патології.

Отже, в цілому, для вагітності і дітей при ДРТ характерно: підвищена частота спонтанних абортів, недоношеність, незначна затримка психомоторного розвитку, підвищена частота природжених генетичних, соматичних і імпрінтінгових захворювань.

 

Чинники, які це обумовлюють:

1. З боку батьків:

- Матері:

- вік жінки;

- генетично-обтяжена спадковість, етнічна належність;

- спонтанні мутації в попередниках гамет;

- екстрагенітальна патологія (в т.ч. гормональна);

- спосіб життя (шкідливі звички, вага тіла, екологічні і професійні чинники);

- особливості акушерсько-гінекологічного анамнезу.

- Батька:

- генетично-обтяжена спадковість;

- гормональна патологія;

- спонтанні мутації в попередниках гамет.

2. З боку ДРТ:

- використання гормональних схем суперстимуляції яєчників;

- механічна аспірація яйцеклітин і перенесення ембріонів;

- порушений гормональний фон in vitro може обумовлювати ушкодження процесу мітозу/мейозу, призводячи до анеуплоідії;

- точечні мутації можуть викликатися експозицією хімічних інгредієнтів середовищ і/або виникати в процесі заморожування/розморожування;

- природний селективний механізм відбору морфологічно ненормальних сперматозоїдів in vivo не реалізується in vitro;

- частіше і детальніше ультразвукове обстеження / локальне підвищення температури, явище кавітації, особливо при 3D/4D-УЗД / (умовно).

 

На сьогодні використовуються наступні методи попередження вродженої патології і негативних ефектів ДРТ:

- Діагностика:

- генетично-обтяжена спадковість;

- комплексна соматична лабораторна і функціональна діагностика батьків;

- генетична преімплантаційна діагностика.

- Лікування:

- генітальної / екстрагенітальної патології батьків;

- Планування сім'ї / генетична консультація:

- селекція статі дитини;

- програми донації ооцитів, сперми;

- сурогатне материнство.

- Застосування селекційних ДРТ (IMSI (intracytoplasmic morphologically selected sperm injection - введення морфологічно відібраного сперматозоїда в цитоплазму ооцита).

- Ведення вагітності:

- інтенсивніший моніторинг вагітності (біохімічні маркери (РАРР-А, вільний β-ХГЧ, АФП, некон'югований естріол), УЗД, кардіотокографія);

- генетичний скринінг основних захворювань під час вагітності;

Окремо варто сказати пару слів про особливості статистичних методів, вживаних при аналізі результатів ДРТ:

- відсутність контрольних груп;

- неспівпадіння груп;

- в статистику вродженої патології не входять генетичні порушення абортусів (частота у яких в середньому на 0,6% вище);

- відсутність даних про відстрочені ефекти ДРТ.

Варто згадати про те, що ЕКЗ, в першу чергу, є не даниною моді, а методом лікування патології (безпліддя). Тому велика частина "побічних ефектів" пов'язана саме з батьківським чинником. Вагомість вкладу власне процедур ДРТ в підвищення частоти вроджених захворювань статистично достовірно не доведена, а тому залишається предметом активних дискусій.

C метою зниження ризику вродженої патології внаслідок ДРТ рекомендується:

Мінімізація медикаментозного (в т.ч. гормонального) навантаження при лікуванні основної патології і суперстимуляції яєчників.

По можливості не використовувати кріоконсервовані ембріони.

Враховуючи те, що існують побоювання відносно ультразвуку, нехай навіть гіпотетичного характеру, рекомендується мінімізація ультразвукового опромінення шляхом його проведення тільки за медичними показаннями (особливо 3D-УЗД).

Якщо не торкатися етичних і релігійних питань ДРТ, варто сказати про те, що їх застосування йде в розріз із загальнобіологічними законами природного відбору, забезпечуючи акумуляцію генетичних порушень в популяції. Але це, разом з усиновленням, залишається доки єдиним способом народження генетичних дітей у безплідної пари, на жаль, доступним доки сім'ям з високим соціально-економічним статусом. А тому вони готові ризикувати підвищеною частотою природженої патології заради реалізації основної біологічної функції живих організмів і створення повноцінної сім'ї.

ЮРИДИЧНІ АСПЕКТИ ВРТ

Юридичні аспекти репродуктивної медицини в Україні регулюються такими законодавчими актами:

Сімейний кодекс України

Наказ Міністерства охорони здоров'я України "Про затвердження Інструкції про порядок застосування допоміжних репродуктивних технологій" № 771 від 23 грудня 2008 року.

Штучне запліднення жінки і імплантація ембріона здійснюються в медичних установах, що отримали ліцензію на вказаний вид діяльності за наявності письмової згоди подружжя (самотньої жінки). До початку лікувального циклу (ЕКЗ, ICSI, ШІ) з подружньою парою полягає договір на надання медичних послуг. При заповненні договору подружжя повинні мати паспорти і свідоцтво про реєстрацію браку (у разі реєстрованого браку). Договір регламентує взаємодію сторін (предмет договору, права і обов'язки, відповідальність сторін, розрахунки за договором і так далі), а заяву, що є невід'ємною частиною договору, конкретизує предмет договору, а також особливості надання цієї послуги.

У зв'язку з тим, що лікування безпліддя методами допоміжних репродуктивних технологій не входить в список гарантованих безкоштовних медичних послуг, то слід нагадати про те, що лікування зв'язане зі значними матеріальними витратами. Вартість медичної послуги ЕКЗ/ІКСІ (однієї спроби) вказана в прайсі, затвердженому директором Інституту Генетики Репродукції. Кінцева сума витрат на лікарське забезпечення визначається вибором і кількістю лікарських препаратів, використовуваних в програмі ЕКЗ.

Ще раз варто підкреслити, що сплачується медична послуга, але не очікуваний результат лікування. Якщо виконані усі етапи ЕКЗ (моніторинг, пункція, ембріологія, ембріоперенос), то медична послуга зроблена в повному об'ємі.

Пацієнти повинні особисто підписати і датувати документи. Потрібна реєстрація видачі і підписання інформованої згоди і договору в спеціальному журналі з підписом осіб, що видали і отримали документи, або пацієнт, що підписує їх, повинен зробити відмітку про те, що вона/він отримав вказані матеріали в екземплярі, що залишається у виконавця. Договір створює правову основу для надання послуги. Медична документація є єдиним джерелом доказів належного або неналежного її виконання, і тому повинна оформлятися в строгій відповідності з існуючими вимогами. Кожен цикл ЕКЗ (чи іншого лікування) - це нова послуга, яка повинна оформлятися новим договором.