Болезни накопления

НЕСОВЕРШЕННЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ

Несовершенный остеогенез - группа заболеваний, вызванных мутациями генов, участвующих в образовании коллагена I типа.

Мутации приводят к недостаточному синтезу коллагена нормального строения или синтезу аномальных молекул коллагена, не способных образовывать тройную спираль.

Клиническое проявление:

повышенная ломкость костей, а также поражение других органов, богатых коллагеном I типа (суставов, глаз, кожи, зубов).

Выделяют четыре основных типа несовершенного остеогенеза, различных по тяжести, возрасту начала заболевания, особенностям клинических проявлений.

Основная часть болезней накопления связана с нарушением ферментативной активности лизосом. В связи с этим происходит отложение продуктов нарушенного обмена в лизосомах, а позднее - в цитоплазме клеток и внеклеточно.

Лизосомные болезни накопления классифицируют по химической структуре веществ, накапливаемых при дефекте того или иного фермента.

Клинико-морфологическая картина болезни зависит от характера биохимического дефекта и преобладающего поражения органов, чьи клетки участвуют в метаболизме данного вещества (табл. 28-3).

Таблица 28-3. Нарушения обмена веществ при болезнях накопления

Болезнь	Недостающий фермент	Накапливаемый метаболит
Сфинголипидозы
Ганглиозидоз GM1	β-галактозидаза	Ганглиозид GM1, галактозосодержащие олигосахариды
Болезнь Тея-Сакса	β-гексозаминидаза, α-субъединица	Ганглиозид GM2
Болезнь Сендхоффа	β-гексозаминидаза, β-субъединица	То же
Болезнь Гоше	Глюкоцереброзидаза, β-глюкозидаза	Глюкоцереброзид
Болезнь Краббе	Галактозилцерамид-β-галактозидаза	Галактоцереброзид
Болезнь Фабри	α-галактозидаза А	Церамидтригексозид, церамиддигалактозид
Болезнь Ниманна-Пика, тип I	Сфингомиелиназа	Сфингомиелин
Метахроматическая лейкодистрофия	Арилсульфатаза А	Галактоцереброзидсульфат
Мукополисахаридозы
I Хурлера	α-L-идуронидаза	Дерматансульфат, гепарансульфат
II Хантера	L-идуронат-сульфатаза	То же
IIIA Сан-Филиппо А	Гепарансульфат-сульфамидаза	Гепарансульфат
IVA Моркио А	N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза	Кератансульфат
Липидозы
Болезнь Вольмана	Кислая липаза	Эфиры холестерина, триглицериды
Нейрональный цероид-липофусциноз	Пальмитоил-протеин тиоэстераза	Липофусцин
Гликопротеинозы
α-маннозидоз	α-маннозидаза	Маннозосодержащие олигосахариды
α-фукозидоз	α-фукозидаза	Фукозосодержащие сфинголипиды, гексуроновая кислота
Сиалидоз	N-ацетил-нейраминидаза	Олигосахариды, содержащие сиаловую кислоту
Гликогенозы
Болезнь Помпе	α-глюкозидаза	Гликоген
Муколипидозы
Тип II/III (I-клеточная болезнь)	N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансфераза	Мукополисахариды, гликолипиды

Болезнь Тея - Сакса -самая частая форма ганглиозидозов GM₂, обусловленная мутацией в локусе α-субъединицы гексозаминидазы, что приводит к тяжёлой недостаточности фермента.

Эта болезнь часто встречают у евреев-ашкенази, у них частота носительства составляет 1:30.

• При болезни Тея-Сакса гексозаминидаза А отсутствует во всех тканях, поэтому ганглиозиды GM₂ могут накапливаться повсеместно (в сердце, печени, селезёнке и др.).

Основные клинические признаки связаны с вовлечением в процесс нейронов центральной и вегетативной нервной системы, а также сетчатки глаз.

В цитоплазме нейронов - сильно растянутые лизосомы в виде вакуолей, заполненных ганглиозидами. Вакуоли дают положительную окраску на жир.

В нейронах больших полушарий, мозжечка, стволовой части мозга, спинного мозга, спинальных ганглиев, нейронах вегетативной нервной системы - прогрессирующая деструкция. Возникает пролиферация микроглии.

Ганглиозные клетки сетчатки тоже накапливают ганглиозиды GM₂, в результате в зоне жёлтого пятна появляется вишнёво-красное пятно.

• Дети с мутацией гена α-субъединицы β-гексозаминидазы при рождении нормальны, но с 6 мес у них развиваются прогрессирующие двигательные и психические нарушения, слепота, нарастающее слабоумие. Через 1-2 года возникает блок вегетативной нервной системы, смерть наступает обычно до 3-летнего возраста.

Болезнь Ниманна - Пика имеет тип I и тип II.

• I тип болезни Ниманна-Пика развивается при недостатке сфингомиелиназы, что приводит к накоплению в лизосомах сфингомиелина и холестерина. Заболевание обусловлено мутацией ASM (11р15.4-р15.1). Отложение липидов происходит во внутренних органах, преимущественно мононуклеарных фагоцитах.

◊ Лимфатические узлы и печень увеличены, приобретают жёлтый цвет. Селезёнка также увеличена, на разрезе хорошо видны красноватые фолликулы. Накопление липидов наблюдают также в надпочечниках, лёгких, почках.

Микроскопически в поражённых органах видны крупные пенистые клетки (клетки Пика), имеющие вид тутовой ягоды.

При электронной микроскопии в макрофагах обнаруживают вакуоли с мембраноподобными структурами, миелиноподобными включениями.

◊ Значительные изменения наблюдают в головном мозге: кора опустошена, сохранные нейроны набухшие, с вакуолизированной цитоплазмой, белое вещество с демиелинизацией и глиозом. Пенистые клетки обнаруживают также в мягких мозговых оболочках, сосудистых сплетениях.

◊ Наиболее часто диагностируют инфантильный нейровисцеральный тип болезни. При нём гепатоспленомегалия появляется к 6 мес., кожа принимает буровато-жёлтую окраску. У 30-50% больных обнаруживают вишнёво-красные пятна на сетчатке глаз. Рано возникает прогрессирующая неврологическая симптоматика, приводящая к слабоумию и выраженным нарушениям моторики. Смерть наступает на 3-4 году жизни.

◊ Морфологическая диагностика болезни Ниманна-Пика основана на обнаружении типичных пенистых гистиоцитов в костном мозге и включений при электронной микроскопии биоптатов кожи или конъюнктивы. Окончательный диагноз устанавливают, исследуя активность сфингомиелиназы в лимфоцитах или фибробластах.

• II тип болезни Ниманна-Пика вызван нарушением образования эфиров холестерина. Для этого типа характерно более медленное развитие клинической симптоматики. Диагноз основан на изучении этерификации холестерина и накопления холестерина в культуре фибробластов.

Болезнь Гоше -аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в локусе глюкоцереброзидазы (GBA, lq21-q31).

Дефицит фермента вызывает накопление глюкоцереброзида в фагоцитах, реже - в нейронах. Поражённые клетки (клетки Гоше) приобретают характерный вид.

Это крупные клетки сферической формы с сетчатой цитоплазмой, её сравнивают со "смятым шёлком".

Клетки дают слабо положительную реакцию с суданом III и резко положительную ШИК-реакцию.

Клетки Гоше обнаруживают в печени, селезёнке, лимфатических узлах, миндалинах, тимусе, лёгких. В селезёнке - резко выраженные признаки кроверазрушения (гиперспленизма). При электронной микроскопии видны удлинённые и раздутые лизосомы, содержащие липиды. Выделяют I, II и III типы болезни Гоше.

• I тип болезни Гоше - хронический висцеральный, его встречают наиболее часто (около 80% случаев). Заболевание начинается в детстве. Характерны прогрессирующая выраженная спленомегалия с гиперспленизмом, гепатомегалия, остеопороз и патологические переломы, связанные с атрофией костей в местах скопления в костном мозге клеток Гоше.

• II тип болезни Гоше (инфантильная форма, или острая нейронопатия). Характерно преимущественное поражение ЦНС, начиная с грудного возраста, а также гепато- и спленомегалия. Смерть наступает не позднее, чем через 2 года после начала заболевания.

• III тип болезни Гоше - промежуточный между I и II типами. Заболевание обычно начинается в юношеском возрасте. У пациентов возникают и системные поражения, характерные для I типа, и прогрессирующие изменения в ЦНС, характерные для II типа.

Обнаружение клеток Гоше в биоптатах или аутопсийном материале позволяет заподозрить заболевание, однако похожие клетки могут быть обнаружены и при других заболеваниях.

Специфической считают электронно-микроскопическую картину.