Секвестранты желчных кислот

Колестирамин (Квестран), колестипол (Холестид)

представляют собой анионообменные смолы, примерно одинаковой эффективности. В кишечнике они образуют не вса­сывающиеся комплексы с желчными кислотами, что приводит к усилению выве­дения желчных кислот из организма (в обычных условиях желчные кислоты вклю­чены в энтерогепатическую циркуляцию). В результате увеличивается синтез желчных кислот de novo из эндогенного холестерина, истощая запасы его в клет­ках печени. Для восстановления содержания холестерина в гепатоцитах компен­саторно увеличивается количество ЛПНП-рецепторов на мембране гепатоцитов. За счет этого возрастает эндоцитоз ЛПНП, что приводит к снижению содержа­ния ЛПНП в плазме крови.

По­бочные эффекты: запоры, тошнота, изжога, метеоризм, головная боль.

ПРЕПАРАТЫ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Никотиновая кислота (Ниацин) и ее пролонгированные формы (Эндурацин).

Никотиновая кислота оказывает гиполипидемическое действие путем снижения мобилизации свободных жирных кислот из жировых депо и поступле­ния их в печень, что приводит к уменьшению биосинтеза ТГ в печени, и образо­ванию ЛПОНП. Уровень плазменных ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП снижается, а уровень антиатерогенных ЛПВП повы­шается.

Никотиновую кислоту можно применять при гиперлипопротеинемии На, ПЬ, III, IV и V типов. Из побочных эффектов следует отметить: покраснение лица, кожный зуд, расстройства со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФИБРОЕВОЙ КИСЛОТЫ (ФИБРАТЫ)

Гемфиброзил (Регулип, Иполипид), фенофибрат (Липантил), безафибрат, ципрофибрат (Липанор)

Все они применяются в основном при гиперлипопротеинемии III,IV и V типов. Фибраты увеличивают активность липопротеинлипазы сосудистой стенки, повышают катаболизм ЛПОНП, повышается также катаболизм ЛППП, что приводит к снижению продукции ЛПОНП и ЛППП.

Гемфиброзил обычно назначается в два приема за 30—40 мин до еды. Из побоч­ных эффектов отмечаются диспептические расстройства, холелитиаз; миалгия, миозит, головная боль, затуманенное зрение. Фибраты нельзя комбинировать со статинами.

Фенобитрат является пролекарством, которое в тканях превращается в фе-нофиброевую кислоту. При длительном применении препарат значительно сни­жает уровень общего холестерина

Ципрофибрат отличается от других фибратов большим значением t (48— 120 часов), несколько лучше переносится и назначают препарат один раз день после еды вечером. В отношении побочных эффектов фенофибрат, безафибрат и ципрофибрат не отличаются от гемфиброзила. Выраженное антигиперлипидемическое действие может быть достигнуто при сочетании препаратов с разным ме­ханизмом действия:

секвестранты + никотиновая кислота;

секвестранты + статины.

АНТИОКСИДАНТЫ

Пробукол (Фенбутол) по химической структуре относится к бисфенолам и напоминает токоферол. Механизм его действия не вполне ясен. Пробукол увели­чивает катаболизм ЛПНП, снижает уровень ЛПНП, но одновременно также сни­жает уровень ЛПВП, что приводит к неблагоприятному соотношению ЛПНП и ЛПВП. Пробукол обладает антиоксидантным действием. Таким образом пробу­кол, защищая липопротеины от окисления, подавляет образование «пенистых» клеток в интиме сосудов. Ангиопротекторы - средства, нормализующие метаболические процессы в стенке кровеносных сосудов, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки и улучшающие микроциркуляцию. Ангиопротекторы применяются при различных патологических процессах, сопровождающихся поражением стенки артерий, вен и капилляров.

Поражения сосудистой стенки артерий могут быть обусловлены атеросклеро­зом, воспалительным процессом или механическими повреждениями сосудов при травмах. При атеросклерозе патологический процесс начинается с внутренней оболочки стенки артерий (интимы), через которую проникают атерогенные ли-попротеины, принимающие участие в образовании атеросклеротических бляшек. Повреждение эндотелия в области бляшек способствует образованию тромбов и сужению просвета сосуда; возникает риск ишемии и некроза тканей, не полу­чающих достаточного количества крови. В этом случае используются средства, снижающие уровень атерогенных липопротеинов, средства, препят­ствующие образованию тромбов, а также средства, уменьшающие про­ницаемость сосудистой стенки (ангиопротекторы).

Ангиопротекторное (капилляропротекторное) действие оказывают препара­ты группы витамина Р (рутина), аскорбиновой кислоты. Кроме того, в качестве ангиопротекторов используются следующие препараты: пиридинолкарбамат (Пармидин, Ангинин, Продектин), этамзилат (Дицинон), кальция добезилат (Доксиум), детралекс,трибенозид (Гливенол), эскузан.

Этамзилат увеличивает образование в стенках капилляров мукополисахаридов большой молекулярной массы и повышает устойчивость капилляров, нор­мализуя их проницаемость, улучшает микроциркуляцию. Кроме того, этамзилат оказывает кровоостанавливающее действие (стимулирует образование тромбоци­тов, снижает образование простациклина в эндотелии сосудов, повышает обра­зование тромбопластина в месте повреждения мелких сосудов).

Этамзилат применяется для профилактики и остановки кровотечений в пос­леоперационном периоде, при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, а также при геморрагических диатезах и при кровотечениях у больных с лейкоза­ми и тромбоцитопенической пурпурой. Этамзилат показан при диабетических ангиопатиях, в том числе ретинопатии, кровоизлияниях в сетчатку глаза и в стек­ловидное тело. Побочные эффекты этамзилата: изжога, головная боль, гиперемия лица, снижение артериального давления, парестезии нижних конечностей.

Кальция добезилат обладает более выраженным по сравнению с этамзилатом нормализующим влиянием на проницаемость сосудов, он медленнее вса­сывается из желудочно-кишечного тракта. Применяется при сосудистых пора­жениях с повышенной хрупкостью и проницаемостью капилляров (диабетическая ретинопатия, микроангиопатия) и других нарушениях, связанных с сердечно-со­судистыми и обменными заболеваниями, при венозной недостаточности. Про­тивопоказан при геморрагиях, вызванных антикоагулянтами, при беременности. Побочные эффекты более выражены по сравнению с этамзилатом.

Детралекс - таблетки, содержащие по 0,45 г микронизированного диосмина и 0,05 г гесперидина.

Гесперидин — вещество флавоновой структуры, близкое по структуре и дей­ствию к рутину и кверцетину. Диосмин - также флавоноидное соеди­нение близкое к гесперидину Оба соединения обладают ангиопротекторной активностью, улучшают микроциркуляцию, лимфатический отток, повышают венозный тонус. Детралекс повышает венозный тонус, укорачивает время опорожнения вен, уменьшает их растяжимость, снижает венозный застой, нормализует микроциркуляцию, улуч­шает лимфоотток.

Показания к назначению детралекса: хроническая венозная недостаточность нижних конечностей (ощущение тяжести в ногах, боль, судороги, трофические нарушения), функциональные нарушения при острых геморроидальных присту­пах. Побочные действия: диспепсия, нейровегетативные нарушения.

Трибенозид — полусинтетическое соединение — глюкофуранозид, произ­водное из группы Сахаров.

Трибенозид используется для лечения варикозного расширения вен. Обладает противовоспалительной, противоаллергической и анальгетической активностью. Оказывает тонизирующее влияние на стенки вен, уменьшает застойные явления в венозном отделе микроциркуляторного русла, снижает проницаемость сосуди­стой стенки, блокирует диапедез форменных элементов и плазмы в межклеточ­ное пространство.

Механизм действия обусловлен антагонизмом с брадикинином и биогенными аминами (серотонином и гистамином). Показания; нарушение венозного крово­обращения, флебиты, варикозное расширение вен нижних конечностей, гемор­рой, трофические язвы кожи конечностей. Трибенозид абсолютно противопока­зан при беременности. Побочные действия: диспептические явления (тошнота, рвота, абдоминальные боли, запор или диарея), аллергические реакции (кожные высыпания, покраснение и зуд).

Эскузан — стандартизированный водно-спиртовой экстракт из плодов кон­ского каштана (Aesculus hippocastanum L.). Содержит флавоноиды (близкие по при­роде к рутину), сапонины и другие вещества, в том числе тритерпеновый гликозид (сапонин) эсцин. Эскузан уменьшает проницаемость капилляров, повышает тонус венозных сосудов, уменьшает воспалительные явления. Применяют как венотонизирующее и антитромботическое средство при венозном застое и рас­ширении вен нижних конечностей, геморрое, язвах голени. Назначается внутрь по 10—20 капель 3 раза в день до еды. Лечение следует проводить под контролем свертывания крови. Препарат обычно хорошо переносится и применяется в основном как гипохолестеринемическое средство при неэффективности других препаратов. Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, диарея, боли в животе, нарушение функционального состояния печени.

 

77. Противоподагрические средства. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов.

 

Подагра - заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов и повы­шением содержания мочевой кислоты в плазме крови. Мочевая кислота является конечным метаболитом, образующимся в организме из пуриновых оснований. Вследствие плохой растворимости мочевая кислота при повышении концентрации в крови может образовывать в тканях, в частности, в области суставов, кристаллы со­лей — ураты. Эти кристаллы поглощаются нейтрофилами, что приводит в выде­лению последними провоспалительных веществ и развитию воспалительной ре­акции, сопровождающейся болью.

Причиной повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови при подагре в 90% случаев является снижение ее экскреции почками и в 10% случа­ев — увеличение образования в организме.

Лечение подагры включает 2 компонента: устранение острого приступа подаг­ры, сопровождающегося болью, и профилактическое лечение между приступами (предупреждение приступов), направленное на снижение уровня мочевой кисло­ты в плазме крови.

Для лечения острого приступа подагры используют противовоспалительные средства: системное введение нестероидных противовоспалительных средств (кроме ацетилсалициловой кислоты) и внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов.

Ацетилсалициловую кислоту не рекомендуется использовать для лечения острого приступа, так как она нарушает секрецию мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек и увеличивает ее концентрацию в плазме крови.

Специфическим средством, которое устраняет воспаление и боль при остром приступе подагры, является алкалоид колхицин. Препарат обладает антими-тотическим действием, угнетает лейкопоэз, нарушает хемотаксис лейкоцитов и, как следствие, уменьшает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, нарушает фа­гоцитоз уратов. Колхицин проникает в лейкоциты (концентрация колхицина в лейкоцитах превышает его концентрацию в плазме крови) и взаимодействует с белком тубулином, за счет этого нарушается фагоцитоз кристаллов, что приво­дит к уменьшению выделения провоспалительных веществ. Колхицин обладает противовоспалительным действием только при подагре и не эффективен при ар­тритах другой этиологии.

При приеме колхицина наиболее часто возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея. При длительном применении возможно угнетение кроветворения.

Для предотвращения острых приступов подагры необходимо снижение содер­жания мочевой кислоты в плазме крови. С этой целью используют средства, сни­жающие синтез мочевой кислоты (аллопуринол), и средства, увеличивающие вы­ведение мочевой кислоты (урикозурические средства).

Аллопуринол (Милурит) — аналог гипоксантина. В организме гипоксантин под воздействием фермента ксантиноксидазы превращается последователь­но в ксантин и мочевую кислоту. Аллопуринол благодаря структурному сходству конкурентно угнетает активность ксантиноксидазы и за счет этого уменьшает об­разование мочевой кислоты. При этом содержание гипоксантина и ксантина в плазме крови увеличивается, однако это не приводит к образованию кристаллов, так как их растворимость в плазме крови, в отличие от мочевой кислоты, доста­точно высока. Препарат назначают внутрь после еды, биодоступность 50-90%.

К побочным эффектам аллопуринола относят риск возникновения острого приступа подагры в первые несколько недель приема препарата. Это связано с возможностью поступления мочевой кислоты в кровь из тканевых депо. Наибо­лее часто при приеме аллопуринола возникает аллергический дерматит, менее часто — диарея, сонливость, головная боль. Аллопуринол противопоказан при остром приступе подагры, при печеночной и хронической почечной недостаточ­ности, беременности и грудном вскармливании.

Урикозурическое средство сульфинпиразон (Антуран) увеличивает вы­ведение мочевой кислоты почками. Механизм действия этого препарата объяс­няется конкуренцией с мочевой кислотой в отношении транспортной системы, реабсорбирующей это соединение из дистальных отделов нефрона. В результате большее количество мочевой кислоты выводится с мочой. При этом концентра­ция мочевой кислоты в почечном фильтрате увеличивается, что создает риск об­разования кристаллов. В связи с этим использование урикозурических средств должно сопровождаться приемом большого количества жидкости или средств, снижающих кислотность мочи (калия цитрат).

Сульфинпиразон вызывает диспептические расстройства: тошноту, боли в животе, понос. Возможно развитие агранулоцитоза, лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

Бензбромарон — урикозурическое средство, блокатор ферментной сис­темы эпителия почечных канальцев, обеспечивающей обмен мочевой кислоты и анионов. В результате достигается уменьшение концентрации мочевой кислоты в плазме крови за счет нарушения реабсорбции мочевой кислоты. Бензбромарон обычно комбинируют с аллопуринолом.

Урикозурические средства усиливают действие антикоагулянтов, антиагреган-тов, фибринолитиков, гипогликемических средств. Алкоголь, этакриновая кис­лота, тиазидные диуретики ослабляют действие этих препаратов.

 

78. Противоаллергические средства. Классификация. Фармакологическая характеристика групп. Сравнительная характеристика блокаторов гистаминовых рецепторов по поколениям.

При повторном попадании в орга­низм этого антигена происходит его взаимодействие с антителами IgE на поверх­ности тучных клеток. Это вызывает дегрануляцию тучных клеток и вы­делению из них медиаторов аллергии и воспаления: гистамина, брадикинина простагландинов, медленно реагирующей субстанции анафилаксии (лейкотриенов С₄, D₄, E₄), фактора активации тромбоцитов и др. В результате действия медиаторов аллергии на ткани и органы развиваются аллергические реакции, которые могут проявляться в виде бронхоспазма (см. разд. 17.4), расширения капилляров и покраснения кожи, увеличения проницаемости капилляров и развития отека, снижения артериального давления и т.д.

Реакции гиперчувствительности подразделяются на:

—реакции немедленного типа (проявляются через несколько минут после по­вторного контакта с аллергеном). К этому типу реакций относятся анафилакти­ческий шок; ангионевротический отек, сывороточная болезнь, крапивница, зуд, сенная лихорадка.

—реакции замедленного типа (проявляются через 2—3 сут и более). К этому типу реакций относятся реакция отторжения трансплантата, контактный дерма­тит, аутоиммунные реакции.

Лечение аллергических заболеваний (реакций немедленного типа) начинают с установления природы аллергена (пыльца растений, шерсть животных, лекар­ственные вещества, компоненты пищи) и прекращения контакта с ним.

Если природа аллергена не установлена и не удается избежать контакта с ним, используют лекарственные препараты, которые воздействуют на разные стадии развития аллергической реакции (противоаллергические средства).

В качестве противоаллергических средств назначают:

—антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые Н,-рецепторы;

—средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток;

—глюкокортикоиды;

—симптоматические средства.